《新编临床药物学》冯卫平著|(epub+azw3+mobi+pdf)电子书下载

图书名称：《新编临床药物学》

【作　者】冯卫平著

【页 数】 154

【出版社】 长春：吉林科学技术出版社 , 2019.12

【ISBN号】978-7-5578-6642-6

【分 类】临床药学

【参考文献】 冯卫平著. 新编临床药物学. 长春：吉林科学技术出版社, 2019.12.

图书目录：

《新编临床药物学》内容提要：

《新编临床药物学》内容试读

第一章中枢神经系统药

第一节抗帕金森病药

帕金森病又称震颤麻痹，是一种由锥体外系功能障碍引起的慢性、进行性中枢神经系统退行性疾病，因8英国人J.Parkinson于1817年首先描述而得名。多发于老年人，基本临床症状为静止性震颤、肌强直和运动迟缓。主要病理改变为脑内多巴胺能神经元因变性、死亡而丧失功能，尤以黑质纹状体最为显著。临床上按不同病因分为：原发性，老年性血管硬化，病毒

性脑炎和化学药物中毒（如M+、CO、抗精神病药物中毒）四类，它们均可引起类似帕金森病

的症状，统称为帕金森综合征。

帕金森病的病因尚未完全清楚，人们已提出多种学说，如多巴胺(DA)学说、自由基损伤学

说、兴奋性神经递质学说、线粒体功能障碍学说等。DA学说得到普遍接受。在脑内黑质纹

状体处存在多巴胺和胆碱能神经元，分别对脊髓前角运动神经元发挥抑制和兴奋作用。生理

条件下，两者处于动态平衡，共同参与机体运动的调节。当多巴胺能神经元受损时，DA合成

释放减少，造成多巴胺能神经功能减弱，而胆碱能神经通路的功能未受影响而处于相对优势状态，使得两者的平衡被打破，脊髓前角运动神经元的兴奋性增高，患者出现肌张力增高等帕金森病的症状。

传统的抗帕金森病药主要是拟多巴胺类药和抗胆碱药两类，前者通过直接补充DA的前

体物或抑制DA降解而产生作用，后者则通过拮抗相对增高的胆碱能神经的活性而发挥治疗

作用，最终是为了恢复脑内多巴胺能和胆碱能两类神经元功能的平衡。另一方面，“氧化应激

自由基学说”为帕金森病的治疗开拓了新的方向，如司来吉兰除选择性抑制MAOB外，还具

有一定的自由基清除剂的功能。此外，胚胎干细胞移植和基因干预治疗等方法也正在研究之中。

抗帕金森病药应用原则是：①以达到有效改善症状、提高工作能力和生活质量为目标。②早期诊断、早期治疗不仅可以改善症状，而且可能会达到延缓疾病进程的效果。③坚持“剂量滴定”以避免产生药物的急性副作用，力求实现“尽可能以小剂量达到满意临床效果”的用药原则。④坚持个体化特点，不同患者的用药选择需要综合考虑患者的疾病特点和疾病的严重程度、有无并发症、药物的副作用等因素，尽可能避免、推迟或减少药物的副作用和运动并发症。

首选药物原则：对于早发型患者，在不伴有智力减退的情况下，可有以下选择：①非麦角类

DR激动剂；②MAO-B抑制剂：③金刚烷胺；④复方左旋多巴：⑤复方左旋多巴十儿茶酚O-甲

基转移酶(COMT)抑制剂。首选药物并非按照以上顺序，而是需根据不同患者的具体情况选

择不同方案。若遵照美国、欧洲的治疗指南应首选非麦角类DR激动剂、MAO-B抑制剂的方

案；由于经济原因而使患者不能承受高价格的药物，则可首选金刚烷胺；因特殊工作的需要，达

·新编临床药物学·

到显著改善运动症状的目的，或已出现认知功能减退，则可首选复方左旋多巴的方案：也可小

剂量应用非麦角类DR激动剂、MAOB抑制剂或金刚烷胺时，同时小剂量联合应用复方左旋

多巴。对于震颤明显而其他抗帕金森病药疗效欠佳的情况下，可选用抗胆碱能药，如苯海索。对于晚发型或有伴智能减退的患者，一般首选复方左旋多巴治疗。伴随症状加重，药物疗效减

退时可添加DR激动剂、MAO-B抑制剂或COMT抑制剂。尽量不应用抗胆碱能药物，因其

具有较多的副作用，故不用于老年男性患者。

一、拟多巴胺类药左旋多巴

【体内过程】

口服后经小肠芳香族氨基酸转运载体迅速吸收，0.5~2达峰浓度。食物中的其他氨基

酸可与左旋多巴竞争同一转运载体，而减少药物的吸收。胃排空延缓、胃液H偏低和抗胆碱

药等也可降低左旋多巴的吸收率。左旋多巴穿过血脑屏障进入中枢时亦依赖于芳香族氨基酸转运载体。药物必须以原形进入脑内才能发挥疗效，但绝大部分的左旋多巴在肠黏膜、肝和

其他外周组织被左旋芳香族氨基酸脱羧酶(AADC,亦称左旋氨基酸脱羧酶)代谢，脱羧生成

DA。由于DA难以通过血脑屏障，故进入中枢神经系统的左旋多巴仅为用药量的1%3%。

外周DA的形成不仅减弱了左旋多巴的疗效，而且成为左旋多巴不良反应的重要原因。若同

时合用AADC抑制药，可减少外周DA生成，使左旋多巴更多地进入脑内，转化为DA而生

效。DA最终被MAO或儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)代谢为DOPAC和HVA,并经肾排

泄，半衰期为1~3h。

【药理作用】

帕金森病患者脑内多巴胺能神经元发生退行性变，负责将酪氨酸转化为左旋多巴的酪氨

酸羟化酶亦减少，但将左旋多巴转化为DA的能力仍存在。左旋多巴通过血-脑屏障，进入中

枢神经系统后转变为DA,补充纹状体中多巴胺的不足并使DA和ACh的浓度趋于平衡，而发

挥抗帕金森病的作用。至于左旋多巴在中枢转变为DA的详细过程尚不十分清楚。

【临床应用】

1.抗帕金森病

约75%的帕金森病患者用药后可获较好疗效。其作用特点为：①疗效与黑质纹状体病损程度相关，轻症或较年轻患者疗效好，重症或年老体弱者疗效较差。②对肌肉僵直和运动困难的疗效好，对肌肉震颤的疗效差。③起效慢，用药2~3周出现体征改善，用药1~6个月后疗效最强。长期服用左旋多巴可延长患者寿命，提高生活质量。

左旋多巴对其他原因引起的帕金森综合征也有效，但对抗精神病药如吩噻嗪类引起的锥体外系不良反应无效

2.治疗肝性脑病

左旋多巴进入脑内可合成NA,恢复中枢神经功能，使肝性脑病患者清醒，但不能改善肝

功能。

【不良反应】

分为早期反应和长期反应两大类型。

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·第一章中枢神经系统药·

1.早期反应

①胃肠道反应约80%的患者出现恶心、呕吐和食欲缺乏等，与DA兴奋延髓催吐化学感

受区D2受体有关。还可引起腹胀、腹痛和腹泻等。偶见溃疡出血或穿孔。分次用药、剂量递

增速度减慢、饭后服药、饭前30mi服用抗组胺药赛克力嗪，可减轻上述症状。DA受体阻断剂多潘立酮不能通过血-脑屏障，可用于对抗左旋多巴引起的外周不良反应；而甲氧氯普胺可通过血-脑屏障，则不能用于此目的。与外周芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂（如卡比多巴）合用其胃肠道反应发生率低于20%。②心血管反应约30%的患者出现直立性低血压，可能与外周组

织中过多的DA作用于血管壁的DA受体或交感神经末梢突触前膜DA受体有关，导致血管

扩张或NA释放减少。另外，DA作用于心脏B受体，引起心动过速、心绞痛和心律失常等，一

般仅见于老年人和心脏病患者，必要时可用3受体阻断剂处理。

2.长期反应

①精神症状临床表现多种多样，可出现抑郁、激动不安、失眠、焦虑、幻觉、夜间谵妄和精神

错乱等。可能与DA作用于皮质下边缘系统有关。当左旋多巴与外周脱羧酶抑制剂合用时精

神异常发生率较高。应减量或更换药物，必要时用抗精神病药奥氮平、利培酮、氯氮平处理。

②运动障碍（亦称运动过多症）高龄患者出现头颈前后、左右不规则扭动，皱眉和伸舌等不自主

运动；年轻患者出现舞蹈样异常运动。与服药后纹状体内DA浓度过高，DA受体过度兴奋有

关。服药2年以上者发生率可达90%。③“开-关”现象多发生于初期疗效好且连续服药1年以上的患者。轻症患者表现为症状波动：严重者出现“开-关”现象，即突然发生的少动（肌强直性运动不能，即所谓“关”)，此现象持续数分钟或数小时后，又突然自动恢复为良好状态但常伴有运动障碍（即所谓“开”）。“开-关”现象的发作可每天数次或数天1次。为减轻症状波动，可

合用AADC抑制药或加用MAO抑制药如司来吉兰等，也可调整左旋多巴的给药方案，如减

量或停药1~2周。

【药物相互作用】

1.维生素B6

为多巴脱羧酶的辅酶，能加速左旋多巴在外周组织转化成DA,不仅外周副作用增多，也

导致其在中枢的疗效降低。

2.利血平

可耗竭黑质纹状体中的DA,故达到降低左旋多巴的疗效。

3.抗精神病药

阻断中枢DA受体，除降低左旋多巴的疗效外，还可引起帕金森综合征。

4.非选择性单胺氧化酶抑制剂

如苯乙肼和异卡波肼减慢多巴胺的灭活，可增强其外周副作用，应禁止与左旋多巴合用。已用该类药物的患者应在停药14天后再用左旋多巴。

欧盟委员会最近批准一种新的、日用一次的治疗药物，用于遭受神经退行性、进展性运动障碍的帕金森病。该药旨在作为左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂的辅助治疗药物，用于以合并药物治疗后病情得不到稳定的帕金森病及剂末运动症状波动的成年患者。

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·新编临床药物学·

卡比多巴（α甲基多巴肼）

卡比多巴作为AADC抑制药用于治疗帕金森病。卡比多巴是较强的AADC抑制药，因

其不能通过血-脑屏障，与左旋多巴合用时，仅抑制外周左旋多巴的脱羧反应，减少外周DA生

成，而且可使血中更多的左旋多巴进入中枢，增强疗效。本品与左旋多巴合用时，还可明显减轻后者诱发的不良反应，如症状波动等。妊娠妇女、青光眼、精神病患者禁用。

卡比多巴与左旋多巴组成的复方制剂称卡比多巴-左旋多巴，两者的混合比例为1：4或1

：10

苄丝肼（羟苄丝肼）

苄丝肼属AADC抑制药，其药理作用和临床应用类似卡比多巴。苄丝肼和左旋多巴组成

的复方制剂称多巴丝肼。多巴丝肼临床上常用于治疗帕金森病、症状性帕金森综合征（脑炎后、动脉硬化性或中毒性)，但不用于药物引起的帕金森综合征。苄丝肼与左旋多巴的混合比

例为1：4，必要时可加服维生素B。禁用于25岁以下的患者。

司来吉兰（塞利吉林）》

司来吉兰属选择性MAO-B抑制药。人体内MAO分为A、B两种，肠道内以MAO-A为

主要，黑质-纹状体内以MAOB为主，肝中两者所占的比例大致相等。肝和肠道中的MAO

主要代谢食物中、肠道内和血液循环中的单胺(NE、5-HT、DA):黑质-纹状体的MAO-B主要

代谢DA。司来吉兰是MAOB的选择性和不可逆性抑制药，易透过血-脑屏障，在中枢神经系

统减慢黑质-纹状体DA的代谢速率，使该脑区DA浓度增加；与左旋多巴合用时，能增强疗效

并减少左旋多巴用量，从而减少左旋多巴引起的外周不良反应。临床研究资料表明：两者合用

更有利于缓解症状，延长患者寿命。由于司来吉兰使脑内DA含量持续性增加，可减少甚至消

除长期单独使用左旋多巴出现的“开-关”现象。司来吉兰还能抑制黑质纹状体的超氧阴离子和羟自由基生成，这一作用对于延迟帕金森病患者神经元变性和病情发展具有重要意义。近

年来发现司来吉兰对外周MAO-A影响很小，故肠道和血液中的DA和酪胺仍可由MAO-A

代谢，不会出现高血压危象。但是大剂量司来吉兰亦可抑制MAOA,应限制临床用量。不良

反应中偶见兴奋、失眠、幻觉、恶心、低血压和运动障碍等。亨廷顿病或家族遗传性震颤患者禁

用，精神病或癫痫患者慎用。禁与哌替啶或其他MAO抑制药合用

硝替卡朋

硝替卡朋属选择性COMT抑制药。应用AADC抑制药治疗帕金森病时，左旋多巴代谢

的其他途径（特别是COMT途径）代偿性激活，血浆中左旋多巴代谢产物3-O-methyldopa(3

OMD)浓度升高。已经确认，患者出现高浓度3-O-MD时，左旋多巴的疗效下降；其部分原因

可能是3-O-MD与左旋多巴竞争共同的主动转运机制，最终导致左旋多巴由肠道吸收以及透

过血-脑脊液屏障的量减少。应用选择性COMT抑制药既可延长左旋多巴有效血药浓度的时

程，又可消除3O-MD对左旋多巴转运的抑制作用，增加左旋多巴的口服吸收率和进入中枢

神经系统的量。

硝替卡朋不易通过血-脑屏障，故其仅在外周发挥作用，与卡比多巴合用时，增加纹状体中

左旋多巴和DA含量。

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·第一章中枢神经系统药·

金刚烷胺（金刚胺》

金刚烷胺系合成类抗病毒药，在用于流感预防时偶然发现对帕金森病有效。疗效不及左旋多巴和溴隐亭，但优于胆碱受体阻断药。金刚烷胺的抗帕金森病作用涉及多个环节，包括促

进纹状体中残存的多巴胺能神经元释放DA、抑制DA再摄取、直接激动DA受体和较弱的抗

胆碱作用。近年来研究认为，金刚烷胺的作用机制也与抑制NMDA受体有关。其抗帕金森

病的特点为：用药后显效快，作用持续时间短，应用数天即可获得最大疗效，但连用6~8周后疗效逐渐减弱。

溴隐亭（溴麦角隐亭）

溴隐亭是一种半合成的麦角生物碱。溴隐亭是D2样受体家族(D2受体、D3受体和D,受

体)的激动剂，对D1样受体家族(D,受体和D受体)、外周DA受体和α受体也有较弱的激动

作用。小剂量溴隐亭激动结节-漏斗通路的D2受体，抑制催乳素和生长激素释放，临床用于治

疗催乳素分泌过多引起的乳溢、闭经、经前期综合征，缓解周期性乳房痛和乳房结节的症状，也

可治疗肢端肥大症和女性不孕症；大剂量溴隐亭激动黑质-纹状体通路的D2受体，临床用于治

疗帕金森病。左旋多巴对重症帕金森病的疗效常常不理想，因此溴隐亭主要用于左旋多巴疗效差或不能耐受者。

溴隐亭口服吸收快而好，健康志愿者的吸收半衰期为0.2~0.5h,血浆蛋白结合率96%，1~3h内达到血浆峰浓度，服药后1~2h即发挥降低泌乳素作用，5~10h达最大效应（血浆泌乳素降低80%以上)，并维持8~12h。药物主要在肝代谢，清除半衰期约15h(8~20h)。

不良反应较多，消化系统常见食欲减低、恶心、呕吐、便秘，对消化性溃疡患者可诱发出血。用药初期，心血管系统常见直立性低血压；长期用药中，特别对于有雷诺现象病史者可出现无痛性手指血管痉挛，减少药量可缓解：也可诱发心律失常，一旦出现应立即停药。大剂量治疗时，可能会出现幻觉、意识精神错乱、视觉障碍、运动障碍等，这些副作用均为剂量依赖性，减量就可使症状得到控制。其他不良反应包括头痛、鼻塞、腹膜和胸膜纤维化、红斑性肢痛。

【药物相互作用】

1.左旋多巴

两药合用对治疗帕金森病有协同作用，可减少左旋多巴用量，减轻左旋多巴引起的“开关”现象和不自主运动，并可防止症状的日内波动。

2.胰岛素

可增强胰岛素治疗糖尿病的疗效，合用可使血糖控制平稳。

3.大环内酯类

可增高溴隐亭的血药浓度，并可出现多巴胺过量征兆。

4.降压类药物合用时易致低血压。普拉克索、罗匹尼罗

普拉克索和罗匹尼罗为非麦角生物碱类DA受体激动药，是美国FDA最近批准用于治疗

帕金森病的新型药物。据国外报道，这两个药物的临床应用广泛。普拉克索是D2样受体家

族的选择性激动药，其中对D2受体的亲和力又明显高于D,受体和D受体，分别为后两者的

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7倍。普拉克索对D,样受体家族几乎没有作用。最近的研究资料显示，普拉克索亦通过其抗

氧化作用对帕金森病患者发挥神经保护作用。罗匹尼罗是第一个用于临床的非麦角生物碱类

DA受体激动药，对早期帕金森病单独应用即可产生满意效果；也可作为辅助用药与左旋多巴

合用，使左旋多巴的疗效平稳，延长症状波动患者“开”的时间。

·般认为，患者对普拉克索和罗匹尼罗的耐受性较好。但是，它们仍然具有拟多巴胺类药共有的不良反应，如恶心、直立性低血压和运动功能障碍等。作为辅助用药可引起幻觉和精神错乱。已经证实，服用罗匹尼罗和普拉克索的患者在驾车时，可能出现突发性睡眠，酿成交通事故，故服药期间禁止从事驾驶和高警觉性工作。

二、中枢M受体阻断药

M受体阻断药是最早用于治疗帕金森病的药物，因阿托品和东莨菪碱治疗帕金森病时的

外周抗胆碱副作用大，主要使用中枢M受体阻断药。随着拟多巴胺类药物的发展，中枢M受

体阻断药的临床应用逐渐居次要地位。本类药物可阻断中枢M受体，抑制黑质纹状体通路

中ACh的作用，对帕金森病的震颤和僵直有效，但对动作迟缓无效。其疗效不如左旋多巴，临床上主要用于早期轻症患者、不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者、抗精神病药所致的帕金森综合征。此外，有报道认为本类药物可能加重帕金森病患者伴有的痴呆症状。因此，伴有明显痴呆症状的帕金森病患者应慎用本类药物。

苯海索（安坦）

口服易吸收，透过血-脑屏障进入中枢神经系统，口服1h起效，作用持续6~12h,服量的56%随尿排出，可分泌入乳汁。消除半衰期为3.7h。抗震颤效果好，也能改善运动障碍和肌肉强直，外周抗胆碱作用为阿托品的1/10~1/2。对少数不能使用左旋多巴或多巴胺受体激动药的帕金森病患者，可使用本药。临床上还用于药物引起的椎体外系疾患。不良反应与阿托品相同，如口干、视物模糊等，偶见心动过速、恶心、呕吐、尿潴留、便秘等，长期应用可出现嗜睡、抑郁、记忆力下降和幻觉等。青光眼、尿潴留和前列腺肥大的病人禁用。苯海索对帕金森病的疗效有限，不良反应较多，现已少用。

苯扎托品（苄托品）

作用近似阿托品，具有抗胆碱作用，有一定的中枢选择性。还有抗组胺和局部麻醉作用，对大脑皮质有抑制作用。用于治疗帕金森病和抗精神病药物引起的帕金森综合征。外周不良反应较轻。

帕金森病除了上述药物治疗以外还有非药物治疗的方法，主要包括：运动和康复，比如太极拳、探戈舞等。患者通过对这些协调性动作的练习，可帮助其肢体活动（僵硬）的恢复。对于出现冻结步态、转身困难、起身困难的中晚期患者则需要专业人员帮助其站立、行走、转身，做

一些康复训练。

随着分子生物学技术的快速发展，基于精准医疗、基因诊断等技术，对于帕金森病也可能通过基因治疗的方法，彻底治愈疾病。当然，目前这种理想状态还是比较遥远的：如亨廷顿病，其异常基因已经发现很多年了，针对基因异常的治疗也有多年，但是至今仍没有特别乐观的结果。而帕金森病是一个多因素的疾病，其治疗还有很长的路要走，在目前的条件还是提倡多增加一些基础研究，多总结一些规律，提高患者个体化治疗效果，以期尽快治愈患者。

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···试读结束···