《认识视神经脊髓炎谱系疾病》邱伟编|(epub+azw3+mobi+pdf)电子书下载

图书名称：《认识视神经脊髓炎谱系疾病》

【作　者】邱伟编

【页 数】 116

【出版社】 广州：中山大学出版社 , 2021.01

【ISBN号】978-7-306-07097-5

【分 类】视神经炎-脊髓炎-诊疗

【参考文献】 邱伟编. 认识视神经脊髓炎谱系疾病. 广州：中山大学出版社, 2021.01.

图书封面：

图书目录：

《认识视神经脊髓炎谱系疾病》内容提要：

本书由中山大学附属第三医院神经病学科邱伟教授牵头编写，以专业指南为基础，结合国内外研究进展及热点，融入临床诊疗及管理经验，以疾病诊疗为基线，分九个章节介绍了NMOSD的流行病学、发病机制、临床表现、辅助检查、诊断、治疗及护理等内容，并附临床精彩案例解析。本书内容充实、层次清晰、实用性强，是全方位认识NMOSD的佳作。

《认识视神经脊髓炎谱系疾病》内容试读

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十中

概述

视神经脊髓炎(neuromyelitis optica,NMO),是一种免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统(central nerver system,CNS)炎性疾病。NMO的病因主要与水通道蛋白4抗体(AQP4-IgG)相关，是不同于多发性硬化(multiple sclerosis,MS)的独立疾病实体。NMO临床上多以严重的视神经炎(optic neuritis,ON)和纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎(longitudi-nally extensive transverse myelitis,LETM)为特征表现，常于青壮年起病，女性居多，复发及致残比率高。

传统概念的NMO被认为病变仅局限于视神经和脊髓。随着深入研究发

现，NMO的临床特征更为广泛，包括一些非视神经和脊髓受累表现。这些

病变多分布于室管膜周围AQP4高表达区域，如延髓最后区、丘脑、下丘

脑、第三和第四脑室周围、脑室旁、胼胝体、大脑半球白质等。AQP4-IgG

的高度特异性进一步扩展了对NMO及其相关疾病的研究。临床上有一组尚

不能满足NMO诊断标准的局限形式的脱髓鞘疾病，可伴随或不伴随AQP4

IgG阳性，包括单发或复发性ON(ON/r-ON)、单发或复发性LETM(LETM/r-LETM)、伴随有风湿免疫疾病或是风湿免疫相关自身免疫抗体阳

性的ON或LETM等，它们具有与NMO相似的发病机制及临床特征，部分

病例最终演变为NMO。2007年，Wingerchuk把上述疾病统一命名为视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders,NMOSD)。

在随后的观察研究中发现：①NMO和NMOSD患者在生物学特性上并

没有显著性差异；②部分NMO最终转变为NMOSD;③AQP4-IgG阴性NMOSD患者还存在一定的异质性，但目前的免疫治疗策略与AQP4-IgG阳

性的NMOSD是相似或相同的。鉴于上述原因，2015年，国际NMOSD诊断

小组(IPND)制定了新的NMOSD诊断标准，取消了NMO的单独定义，将

NMO整合入NMOSD的大范畴中。自此，NMO与NMOSD被统一命名为

NMOSD,它是一组主要由体液免疫参与的抗原一抗体介导的CNS炎性疾病

谱。鉴于AQP4-IgG具有高度的特异性和较高的敏感性，进一步对NMOSD进行分层诊断，分为AQP4-IgG阳性组和AQP4-IgG阴性组，并分别制定了

相应的诊断细则。

认识视神

虽然尚无大规模相关人群研究，但学者们通过与MS'对比，估计

NMOSD的患病率约为十万分之一。一项意大利回顾性横断面研究中，

NMOSD患病率为1.5%，MS与NMOSD的比例为42：7。日本人群中的

脊

NM0SD占MS病例的30%~40%，非洲裔美国人群的为16.8%，非洲裔巴

西人的为15%。在患NMOSD的人群中，以女性多见，女性与男性的比例为

炎谱

9:1。

NMOSD发病年龄多在30岁以后，也有少数儿童及老年人患NMOSD的

疾病

报道。总体来讲，NMOSD没有家族遗传倾向。然而，可能存在遗传易感性，

因为NMOSD家族成员的发病率高于普通人群。

日本有研究发现，NMOSD与人类白细胞相关抗原(human leukocyte arti-gen,HLA)DPB1*O501等位基因相关。最近有报道，DPB1*0501与中国

南方地区汉族人民患NMOSD相关，而欧美人群患NMOSD与HLA DRB1*O31

等位基因相关。

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一章

第一章发病机制

发病机制

一、NMOSD病灶病理

NMOSD病灶病理的最初描述来自Lucchinetti等报道的尸检病例，表现为贯穿脊髓数个节段广泛性脱髓鞘，伴有空洞、坏死及急性轴索病变（球体)，灰、白质均可受累。病灶内少突胶质细胞显著减少。活动性病灶内以广泛巨噬细胞浸润为特点，伴随血管周围有大量粒细胞、嗜酸性粒细胞及

少量T细胞。在血管纤维化相关的活动性病灶，以及玻璃样变的活动和非

活动病灶内，血管周围有明显的免疫球蛋白（主要为lgM)及补体c9neo抗

原沉积。这些发现支持体液免疫在NMOSD发病机制中的作用。

二、NMO-IgG的发现

2004年，Lennon等在NMOSD患者血清中发现一种特异性抗体，其可以与鼠脑组织发生免疫反应。这种血清抗体被命名为NMO-IgG,存在于中枢神经系统微血管、软脑膜、软脑膜下和Virchow-Robin间隙，并与层粘连蛋白的分布位置部分相同。这种基于组织的间接免疫荧光试验(indirect im-munofluorescence assay,FA)对NMOSD诊断有高敏感度(73%)和特异度(91%)。NMO-IgG可在一半NMOSD高危人群如特发性孤立复发ON或LEM中检测到。他们进一步的研究发现，AQP4是NMO-IgG的靶抗原，NMO-IgG可选择性地结合AQP4转染的人胚胎肾-293(HEK)细胞。

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认识视神经

三、NMO抗水通道蛋白4抗体再认识

NMO-IgG的发现不仅有助于脱髓鞘疾病的诊断和治疗，也使NMOSD的探索更向前进一步。在我国，NMOSD较MS常见，国内开展NMO-IgG检测

炎谱

的单位逐渐增多，但不少神经科医生对NMO-IgG仍然存在一些疑问。

1.NMO-IgG在NMOSD发病中的可能作用机制

疾病

目前的观点认为，NMO-lgG与星形胶质细胞(astrocyte,AS)细胞突触

表面AQP4蛋白结合后，激活补体，导致血脑屏障破坏、AS细胞损伤及继发

脱髓鞘病变。AQP4存在M1和M23两种异构体，M23可以形成正交排列结构

(orthogonal arrays of particles,OAP),而M1阻碍OAP形成。新近研究发现，AQP4形成OAP结构是NMO-IgG起作用的先决条件，在NMOSD的发病机制中起关键作用。AQP4-IgG针对的AQP4抗原表位尚有争议，有人认为是AQP4-

M1和M23两种异构体，也有人认为是M23,此外，也有报道AQP4胞外段肽

段是靶抗原。但可以肯定的是，抗原表位不在AQP4蛋白本身，而在于AQP4

形成的OAP结构。

病理及临床研究证实，NMOSD患者AS细胞中AQP4表达减少。其可能

机制包括：①细胞内吞(AQP4经内吞进入内涵体)；②溶酶体降解；③AS

细胞整体被破坏。Hinson等通过体外实验发现，NMO-IgG与AS细胞M1结

合后，M1发生胞吞现象，并失去对M23形成OAP结构的抑制，M23成为

靶抗原，激活补体反应。然而Rossi等得出不同的结论，认为NMO-IgG不会

诱导M1发生胞吞现象，不促进M23聚集，且不影响AQP4对水的通透性。

因此，NMO-IgG导致AQP4破坏的具体机制尚未明确，有待进一步研究。既然NMO-IgG参与NMOSD发病，许多专家尝试通过NMO-IgG建立NMOSD动物模型。Kinoshita等将NMOSD患者血清中的IgG被动转移到大鼠体内发现，大鼠病灶中出现与NMOSD相似的病理表现。此后，Kinoshita等再次将AQP4抗体(NMO-IgG)注人特异T细胞缺陷的Lewis大鼠中，发现发病大鼠可出现与NMOSD相同的病灶，证明NMO-IgG可以通过非特异性免

疫（如补体系统）诱发NMOSD。

A

2.NMOSD患者血清NMO-IgG检测的敏感度与特异度

第

NMOSD患者血清NMO-IgG检测的敏感度与特异度是临床医生最为关心

章

的问题。受检测方法、对照人群选择（如MS人群、其他疾病人群、健康人

群)、病例数及人种差异等多种因素影响，国内外不同研究得到的NMO-IgG阳性率和阴性率不同。最初Lennon等报道，通过小鼠小脑进行间接免疫荧

发病机制

光法检测，敏感度为58%~76%，特异度为85%~99%。之后，不同学者报道了基于细胞的间接免疫荧光法、放射免疫沉淀分析法、荧光免疫沉淀分析法和酶联免疫吸附分析等不同NMO-IgG检测方法，但目前仍以CBA法敏感度最高。如果选择MS人群作为对照，NMO-IgG特异度为99%；如果选择其他疾病或健康人群为对照，NMO-IgG特异度为100%。国内学者的相关研究表明，我国NMOSD患者血清NMO-IgG阳性率为90%(CBA法)。

除了经典NMOSD,在50%脊髓炎[单次发作或复发性纵向性横贯性脊

髓炎(MRI脊髓病灶>3个节段)]、25%视神经炎（复发性或双侧同时发

生)、视神经脊髓型MS(OSMS)、伴有系统性自身免疫性疾病的视神经炎

或脊髓炎，以及NMOSD特征性脑部病灶（下丘脑、胼胝体、脑室旁或脑

干)的患者血清中均存在NMO-IgG,而在传统MS患者中基本检测不到该抗

体。因此，近年来视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)被定义为上述血清

NMO-IgG阳性，但又不完全符合NMOSD诊断标准的一类疾病。

3.血清NMO-IgG在NMOSD病程监测中的作用

NMO-IgG可以预测孤立长节段脊髓炎或复发性视神经炎的复发，NMO-IgG抗体阳性及滴度升高与急性发作存在相关性，但连续监测NMO-IgG

抗体对病程观察及疗效判断是否有临床价值尚未明确。NMOSD患者血清

NMO-IgG抗体滴度可以反映疾病活动。有多项研究报道，NMOSD患者血清抗体滴度在急性复发期显著高于缓解期，复发前期滴度已经开始升高，抗体滴度与疾病活动呈显著相关。此外，有研究发现，NMO-gG抗体滴度增高与视力全盲及脊髓长节段病灶相关。NMO-IgG阳性的NMOSD患者视力预后明显差于阴性者，且复发率增加。然而，由于NMO-IgG抗体滴度在不同患者，甚至同一患者不同病程中都显著不同，而且NMO-IgG抗体滴度增高的患者也未必

一定复发，因此，目前没有统一的“NMO-IgG抗体滴度阈值”。

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认识视

4.脑脊液NMO-IgG检测的意义【

Klawiter等首次报道了3例血清NMO-lgG检测阴性，而脑脊液中NMO-

经脊

IgG检测阳性的NMOSD患者。之后，国内Long等报道24例血清阴性患者中15例(54%)脑脊液阳性。但这2篇报道存在患者血清过度稀释(1：128稀释)、检测方法（特异度仅88%）等诸多疑问，因此，结果还有待于

炎谱

更多病例进行验证。脑脊液NMO-IgG检测受到脑脊液中离子浓度高、蛋白水平低等多种因素影响，抗原抗体反应低而出现假阴性，尚无检测方法适

疾病

用于脑脊液中NMO-IgG检测，因此，不推荐常规进行脑脊液中NMO-IgG检测。

5.治疗对NMO-IgG的影响

研究表明，免疫抑制剂，如大剂量激素治疗，会影响NMO-IgG抗体产生。使用B细胞清除剂rituximab后，患者CDI9B细胞数目明显下降，NMO-IgG滴度降低。然而，由于外周血浆细胞不受治疗影响，血清中仍能够检测到NMO-IgG抗体。血浆置换也会降低NMO-IgG水平，但仍在检测范

围内。因此，为避免治疗造成的假阴性结果，推荐在NMOSD急性发作期，

或未经免疫治疗时，进行血清NMO-IgG检测。

6.血清NMO-IgG阴性患者

排除因检测方法、检测时间点及药物治疗等造成的假阴性结果后，仍有10%~20%的NMOSD患者在血清中检测不到NMO-IgG抗体。这部分NMO-IgG阴性的患者可能与NMO-IgG阳性患者存在不同的发病机制，或者由其他抗体如MOG-IgG介导。因此，在临床诊断方面，NMO-IgG阳性意义大于阴性意义，NMO-IgG阴性患者不能完全排除NMOSD诊断。

总之，目前可以肯定NMO-IgG抗体对NMOSD、MS等脱髓鞘疾病的临床诊治、治疗、发病机制研究等有重要意义。但是，NMO-IgG抗体如何产

生及作用，以及在NMOSD的临床应用方面还有诸多问题有待进一步深入

研究。

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···试读结束···