《生物标志物与精准医学》罗荣城，张军一编；詹启敏总主编|(epub+azw3+mobi+pdf)电子书下载

图书名称：《生物标志物与精准医学》

【作　者】罗荣城，张军一编；詹启敏总主编

【页 数】 490

【出版社】 上海：上海交通大学出版社 , 2018

【ISBN号】978-7-313-20479-0

【价 格】198.00

【分 类】生物标志化合物-应用-医学

【参考文献】 罗荣城，张军一编；詹启敏总主编. 生物标志物与精准医学. 上海：上海交通大学出版社, 2018.

图书封面：

图书目录：

《生物标志物与精准医学》内容提要：

本书为精准医学出版工程精准诊断系列丛书之一。本书系统总结了生物标志物及其在精准医学中应用的最新前沿进展，涵盖生物标志物的分类及研究技术，生物标志物在精准医学中的应用，生物标志物与疾病精准医学三个方面内容。将为从事生物标志物研究及其在精准医学中的应用的临床与科研人员提供参考。

《生物标志物与精准医学》内容试读

绪论

生物标志物，是一种具有可客观检测和评价的特性，可作为正常生物学过程、病理过程或治疗干预药理学反应的指示因子。生物标志物主要用于疾病的诊断、分期或疾病程度判断，患者分层，疾病预后，干预措施的毒性监测或预测，评价治疗效果或药物动力学的效应。随着检测技术的发展，越来越多的分子标志物被不断发现。而基于分子标志物的精准医学，也为疾病的预防、诊断、治疗和预后提供了有效的依据，为临床工作带来新的有效的手段。生物标志物的探寻、临床验证以及检测新技术的开发已成为医学研究的重要课题，其临床价值将涵盖各种各样的疾病，其中重大疾病及罕见病需求尤其迫切。

精准医学是以个体化医疗为基础，随着基因组测序技术快速发展以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。其本质是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术，对于大样本人群与特定疾病类型进行生物标志物的分析与鉴定、验证与应用，从而精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点，并对一种疾病的不同状态和过程进行精确分类，最终实现对于疾病和特定患者进行个体化精准治疗的目的，提高疾病诊治与预防的效益。

随着近年来生物信息数据库，特别是人类基因组序列，以及患者个性化检测技术和大数据分析技术的迅速发展，精准医学的概念开始更加广泛地应用。近年来，大规模多水平组学生物学技术，特别是测序技术以及生物信息学利用计算机分析大数据的快速发展，为精准医学提供了强有力的技术基础。基于分子标志物的精准医疗也受到来自各国政府及各机构或团体的支持。精准医学作为目前生命医学界最为前沿的概念，现已广泛应用于临床肿瘤诊断、治疗和疾病防控的各个领域。在生物标志物和精准医学的临床应用进展方面，精准医学根据患者的基因组及相关分子特征、临床病理特点，在合适的时间对相关疾病实现个体化治疗和预防，从而提高患者的特异性和个性化诊断，以制订更加适合不同个体的医疗决策，改善临床预后。本章将从生物标志物和精准医学的概念、发展、应用及进展进行介绍。

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生物标志物与精准医学

1.1生物标志物

1.1.1概念

生物标志物(biomarker),最早多见于地质学文献，曾被翻译成“生物标志化合物”，最初指的是地质材料和自然环境中的沉积物或来自活生物体的一些有机化合物，可应用于地质年代的鉴定和环境状况的监测等。20世纪60年代，这一词汇开始出现在生物医学文献中。80年代，它被正式地引入到生物医学领域)。2001年，美国国立卫生研究院(NIH)召集的生物标志物定义工作组(biomarkers definitions working group)对生物标志物给出了一个定义：它是指“一种可客观检测和评价的特性(characteristic),可作为正常生物学过程、病理过程或治疗干预药理学反应的指示因子”。在这个概念中，生物标志物应包含两个特征)，一是可客观测量，二是可作为对人体某一过程的评价。因此，广义来讲，生物标志物可以是解剖学的、组织学的、影像学的，或者基因的、蛋白质的、代谢的等，只要能满足以上两个特征即可。而通常狭义上的生物标志物，多指来源人体组织的，如存在于血液、体液或者组织中的可以用于衡量疾病诊断、疗效预测（治疗靶点)、预后评估等的生物化学分子。

不同的生物标志物有不同的用途：①诊断，如用于疾病状况或鉴别出危险患者。

②疾病分期或严重程度判断。③患者分层，如对某一治疗措施有效或无效的判断。

④疾病预后，特别是用于评估癌症患者的生存期。⑤干预措施的毒性监测或预测。

⑥评价治疗效果或药物动力学的效应。从生物学角度而言，生物标志物可分为基因生物标志物、转录组学生物标志物、表观遗传学生物标志物、蛋白质组学生物标志物、代谢组学生物标志物、外泌体、分子影像标志物等，在后边的章节中将会一一详述。随着组学技术和高通量测序技术的发展，生物标志物研究进展迅速，越来越多的新型生物标志物如外泌体s.刃、循环肿瘤DNAs)、长链非编码RNA(long noncoding RNAs,

IncRNAs)等不断被发现，生物标志物相关的基础及临床研究工作也取得了较大进展。21世纪临床医学的特征是精准医学和个体化医疗，精准医学正越来越受到临床医学界的重视，而生物标志物是实施精准医学和个体化医疗的基础。生物标志物是近年来随着免疫学、分子生物学和基因组学技术的发展而提出的一类与细胞生长、增殖和疾病发生等有关的标志物，能反映正常生理过程或病理过程或对治疗干预的药物反应，在早期诊断、疾病预防、药物靶，点确定、药物反应以及其他方面发挥作用。寻找和发现有价值的生物标志物已经成为目前研究的一个重要热点。

1.1.2生物标志物的发现

生物标志物在用于生物医学领域之前，多见于地质学文献。20世纪60年代，生物

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1绪

论

标志物开始出现在医学文献中，至80年代，它被正式地引入到生物医学领域。在生物

医学领域，对它也曾有过不同的描述。1987年，美国国家科学院(NAS)首先将生物标

志物定义为外来化合物导致的生物体或样品的细胞学或生物化学组分以及结构或功能的变化o。Benson等认为生物标志物是在生物个体中出现的生物化学、生理学或病理学反应，而这些生物学反应能给出环境污染物的暴露，或由暴露所引起的亚致死效应资料

生物标志物是机体对某种或某些化学物质的生物学反应，可用来衡量机体的化学物质暴露，有时也用来衡量某些毒性物质的效应☒。生物标志物定义的提出意味着人们对它的认识更加明确，也反映出人们对它的关注。这一定义提出后的十几年，也是生物芯片、新一代测序等高通量技术快速发展的十几年，随着分子生物学的发展和“组学”概念的提出，一些疾病的发病机制得到进一步的阐释，产生了海量的有关生物标志物的数据，发表了大量的相关文献，使得对特异性强、准确率高的生物标志物的研究成为可能。新型生物标志物得益于高通量、大规模的检测技术，如基因芯片、蛋白质芯片等，伴随着这些检测技术的发展，出现了一系列新型的生物标志物

新型的标志物具有其自身的优点，如肿瘤新型循环标志物，循环肿瘤微囊泡、循环肿瘤细胞及循环肿瘤核酸已展现出极大的临床应用价值。细胞外囊泡是细胞间信号传递的新方式，在生理或病理条件下均起着重要的调节作用，是一类极具临床应用转化前景的生物标志物。目前已有大量研究13.表明细胞外囊泡在肿瘤细胞的生长、上皮间质转化、肿瘤远处转移及诱导耐药中发挥着重要的作用。与传统的循环生物标志物相比，细胞外囊泡具有多种优势：①细胞外囊泡能够以无创的方式从血液、体液中获取具有丰富的生物学信息。②细胞外囊泡可以作为早期诊断的生物标志物，这已经在多种肿瘤研究中得到了肯定。③细胞外囊泡中的分子也参与肿瘤的远处转移及耐药机制，故在预测治疗的预后以及肿瘤细胞治疗敏感性均有着积极的作用。④提取细胞外囊泡有效富集了其中标志物，细胞外囊泡相关标志物较传统蛋白、核酸标志物有更高的灵敏度。⑤由于细胞外囊泡具有脂质双层膜结构，其中标志物更稳定，更易于储存检测。循环肿瘤细胞可在肿瘤早期发现，并已被证实携带有与原发肿瘤组织高度相似的基因

型。循环肿瘤DNA可反映实体肿瘤分子分型，并且可有效地指导靶向用药与判断

疾病进展。让人期待的是，这些新型循环生物标志物的研究已从复发监测、分子分型、药物指导走向早期诊断，一系列的临床试验正在验证这些标志物对肿瘤早期诊断的效果，相信将会对肿瘤预防产生极其重要的意义，新型的生物标志物将具有更广阔的应用前景。

一个好的生物标志物要最终走向应用，其研究一般经历了基础研究、转化研究和临床研究的过程。对不同来源的生物标志物进行筛选、发现、鉴定以及临床应用，推动了生物标志物从实验室走向临床转化(from bench to bedside),对于精准医学及个体化医

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生物标志物与精准医学

疗的发展具有重要的指导意义。新型的标志物从发现到临床更是需要数年到十余年的转化，需要基础、临床以及检测技术研发的密切合作。生物标志物的探寻、临床验证以及检测新技术已成为医学研究的重要课题，其临床价值将涵盖各种各样的疾病，其中重大疾病及罕见病的需求尤其迫切。因此，希望把学术界、产业界、医疗界三个方面整合起来，推进生物标志物从生物医药研究到临床应用转化的进程。

1.1.3理想的生物标志物

生物标志物在生物医学领域的应用很多，如疾病筛查、疾病诊断、治疗方法选择、治疗效果评价和药物设计等。随着生物标志物研究的进展，人体自身的生物标志物有望成为诊断和治疗的基础，并帮助实现疾病早期诊断和患者的个性化治疗。

高通量技术的出现，大大加速了生物标志物研究数据的产出，有关生物标志物的研究项目和文献报道日益增多。但在巨额投入下展现的一个事实是，目前真正可用于疾病诊断的敏感而特异的单个生物标志物仍然不多。组合式的生物标志物提高了检出率，但有时检测结果在不同人群中的重复性不理想。原因除了在于检测技术的差异和数据处理方式的不同外，还在于个体遗传背景的不同。有些疾病，不同个体之间的生物标志物基础值差别较大，在检测结果阳性和阴性的判断上带来了问题。如何在海量的数据中挖掘出有意义的信息并用于生物标志物的研发，如何才能更准确地推出有临床意义、经得起临床验证的理想的生物标志物，确实是相关研究面临的一大挑战。

从临床实践方面考虑，理想的生物标志物应该具有以下特点：①特异性好，具有较高特异性的生物标志物可以准确判断出疾病的性质，协助疾病的诊断。②灵敏度高，能够早期检测出疾病的存在，用于疾病的筛查。③取材方便，存在于血液或体液中，能够以无创的方式获得检测样品的生物标志物将更具实践价值，而通过手术或穿刺获得标本进行检测的手段属于有创性，应用受到限制。④半衰期长，易于储存检测，这对于检测的可实现性及结果的稳定可信性具有重要的意义。目前由于大部分的生物标志物缺乏特异性，或灵敏度不高，因此，单一的生物标志物往往不能恰当地反映疾病的类型和发展阶段，因而生物标志物逐渐从单一化向组合化发展，即用多个生物标志物联合评价疾病的发生、发展和预后等。

生物标志物是精准医学实施的有力工具，而生物标志物涵盖的类型多，范围广，随着基因组学、蛋白质组学、肽组学、代谢组学等组学平台，以及包括纳米技术、生物信息学、抗体芯片等前沿在内的手段与方法的不断进步，高通量组学技术在生物标志物的研发中得到了广泛的应用，将进一步促进生物标志物的发现与应用，进而开发针对某些生物标志物的靶向疗法，治疗肿瘤和一些遗传性疾病，推进精准医学的发展。

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1绪

论

1.2精准医学

1.2.1概念

精准医学(precision medicine)是以个体化医疗为基础，并随着基因组测序技术快速发展以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。其本质是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术，对于大样本人群与特定疾病类型进行生物标志物的分析与鉴定、验证与应用，从而精确寻找到疾病的原因和治疗的靶，点，并对一种疾病不同状态和过程进行精确分类，最终实现对于疾病和特定患者进行个体化精准治疗的目的，提高疾病诊治与预防的效益。

2011年，美国国立卫生研究院、美国国家科学院和美国国家工程院(NAE)共同提出迈

向精准医学时代的倡议，在出版的Toward Precision Medicine:Building a Knowledge

Network for Biomedical Research and a New Ta.conomy of Disease书中提出通过遗传关联研究与临床医学紧密接轨，创建生物医学的知识网络和疾病的新分类分型，来实现人类疾病精准治疗和有效预防。其中对精准医学的定义是：根据每一位患者的特点调整医学治疗措施。这并不意味着为每一位患者生产独特的药物或医疗设备，而是指能够根据患者的特定疾病易感性不同、所患疾病生物学基础和预后不同，以及对某种特定治疗的反应不同，而将患者分为不同亚群。从而使预防性或治疗性的干预措施能集中于确定会受益者，从而为那些不会受益的人群节省医疗开支并减少药物不良反应”。

2015年，美国总统奥巴马在国情咨文演讲中宣布启动精准医学计划，谈到精准医学是根据患者独一无二的基因特征和其他个性化条件来制订治疗方案的医疗模式。

2015年3月4日，美国国立卫生研究院院长弗朗西斯·柯林斯(Francis Collins)在《新英格兰医学杂志》就“精准医学计划”发表评述文章指出，精准医学并不是一个全新的概念，实质是“个性化医疗”。100年前开展的根据患者血型制订不同输血方案的做法就是精准医学最早的实施案例。随着近年来生物信息数据库（人类基因组序列）、患者个性化检测技术（如蛋白质组学、代谢组学、基因组学技术等）和大数据分析技术的迅速发展，精准医学的概念开始更加广泛地应用。

精准医学与个性化医疗又有所不同，个性化医疗强调为个体设计独特的治疗方式，而精准医学是服务于疾病新分类的需求，是整合生物医学研究和临床医学信息，并依据不同分子学基础定义疾病亚型，从而达到在分子学水平为临床疾病亚型群体提供更精确的诊断和治疗。

事实上，我们早已在医疗实践中运用精准医学，但却没有提出这一具体概念。例如，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制药(epidermal growth factor receptor-tyrosinekinase inhibitors,EGFR-TKI)吉非替尼、厄罗替尼已作为临床治疗EGFR突变的非小

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生物标志物与精准医学

细胞肺癌(non-small--cell lung carcinoma,NSCLC)靶向特异性药物。酪氨酸抑制物(TKI)能有效提高晚期EGFR突变的非小细胞肺癌患者的无进展生存期(progressionfree-survival,PFS)Is.19。乳腺癌患者根据雌激素受体(estrogen receptor,,ER)、孕激素受体(hormone receptor,PR)、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factorreceptor-2,HER-2)等表达差异的分子分型指导下的内分泌治疗及分子靶向治疗给患者带来更有效的针对性的治疗。伴随着基因组学和生物信息学等科学前沿技术的迅猛发展，精准医学显现出巨大的优势和潜力。

1.2.2精准医学的背景

近年来，大规模多水平组学生物学技术（如蛋白质组学、代谢组学、基因组学、转录组学及表型组学等)以及生物信息学利用计算机分析大数据的快速发展，为精准医学提供了强有力的技术基础。精准医学来源“个性化医疗”，而“个性化医疗”理念最早于20世纪70年代就已提出，但限于当时医学科技发展水平，还无法引起研究界和医疗界的重视。直到2003年“人类基因组计划”完成后，“个性化医疗”一词才开始频繁出现在各种医学期刊上，成为医学研究领域一个值得期待的发展方向。人类基因组计划的完成

是推动精准医学发展的重要前提。早在人类基因组测序计划(HGP)完成之前，时任

美国国立卫生研究院(NIH)基因组研究所所长弗朗西斯·柯林斯(Francis Collins).博士就提出了“从基因组结构到基因组生物学，再到疾病生物学和医学科学的路线图”。

1.2.2.1DNA测序及相关高通量技术快速发展

DNA测序(DNA sequencing)是指分析特定DNA片段的碱基序列，也就是腺嘌呤

(A)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)与鸟嘌呤的(G)排列方式。单个基因、某个基因组区域、

整条染色体或者整个基因组的碱基序列都可以用DNA测序技术进行测定。自1977年

Sanger测序技术建立起来，DNA测序技术便以惊人的速度向前发展，随后第二代测序技术与第三代测序技术原型相继出现。目前，测序技术正在往通量更高、成本更低的方向发展。

(1)第一代DNA测序技术及其应用早在1954年，Whitfeld等人利用化学降解法测定了多聚RNA的序列。1977年，Sanger、Gilbert等人分别利用双脱氧核苷酸末端终止法和化学降解法等技术进行测序，这标志着第一代测序技术的正式诞生。在经典

Sanger测序技术起步发展的过程中，还相继发展完善形成了多种新型技术。例如，焦磷酸测序技术，其与Sanger测序技术相比较，大大地提高了工作效率，测序成本也大幅度降低，奠定了第二代某些测序技术的基础。

尽管第一代测序技术存在着成本高、通量低等缺点，第一代测序技术在生命与疾病健康的相关研究和应用领域中做出了无可取代的贡献。利用第一代测序技术所完成的人类基因组计划，为单基因疾病、多基因复杂疾病、肿瘤等的基因诊断、治疗等提供了重

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···试读结束···