《基于毒作用模式的典型环境污染物风险评估》陈雯编|(epub+azw3+mobi+pdf)电子书下载

图书名称：《基于毒作用模式的典型环境污染物风险评估》

【作　者】陈雯编

【页 数】 395

【出版社】 广州：广州中山大学出版社 , 2021.11

【ISBN号】978-7-306-07260-3

【价 格】139.80

【分 类】食品污染-污染物-风险评估

【参考文献】 陈雯编. 基于毒作用模式的典型环境污染物风险评估. 广州：广州中山大学出版社, 2021.11.

图书封面：

图书目录：

《基于毒作用模式的典型环境污染物风险评估》内容提要：

本书按照化学物分为6章，每章包含6节。第一章主要概述化学物主要的污染存在形式和引起的主要不良健康结局，以及现存的风险评估体系的不足；第二章描述了化学物在环境及食品中污染的主要存在形式和引起的不良健康效应（包括化学物经口毒作用靶器官和人群流行病学研究）；第三章总结了目前国内、国外对该化学物经口暴露的人群暴露评估、常见监测指标和检测技术；第四章从毒代动力学和毒性效应两个方面，进行人群体内低剂量外推及MOA中各关键分子事件的证据可信度与强度评价分析；第五章和第六章概括了目前国内外关于该化学物基于MOA框架的风险评估进展，展望基于MOA框架经口暴露风险评估的现实意义和应用前景。

《基于毒作用模式的典型环境污染物风险评估》内容试读

第一章

苯并(a)芘

1引言

苯并(a)芘[Benzo(a)pyrene]是一种环境中普遍存在的多环芳烃类污染物，是含有碳、氢的有机物质不完全燃烧或热解的产物。苯并()芘最初由煤焦油中分离得到，随后被发现于各类炭黑、烟气、香烟烟雾、焦化、炼油、沥青等工业污水及炭烤食品中。在接近一个世纪的时间里，科学家们对苯并()芘影响人体健康的毒作用机制进行了深入研究。苯并()芘可通过皮肤、呼吸道、消化道等多种途径被人体吸收，分布于脂肪、血液、肝脏、肾脏等多个器官和组织。肝脏是苯并()芘的主要代谢器官，苯并(a)芘可以结合芳基烃受体(aryl hydrocarbon receptor,AHR),激活I相和Ⅱ相毒物代谢酶的表达，完成自身的代谢过程。苯并()芘的多个代谢产物可以危害人体健康，如反式二氢二醇环氧苯并(a)芘[benzo(a)pyrene-7,8-diol-9,l0-epoxide,anti-BPDE]具有强致癌性。目前，苯并()芘的致癌性和生殖发育毒性的毒作用模式已初步构建完成，而其对肝脏、肾脏、心血管系统和神经系统的非癌毒性的研究证据尚不充分。美国国家研究委员会(National Research Council,NRC)于2O07年发表了《21世纪毒性测试：愿景与策略》（Toxicity Testing in the2 Ist Century:A Vision and A Strategy）,提出了新的风险评价体系框架，其核心理论是基于毒作用机制、毒性通路紊乱为观察指标，主张以细胞体外实验、计算生物学和系统毒理学的方法进行危害确定。这种整合多种通路的研究策略逐渐被人们认可并迅速成为毒理学新的研究热点，而越来越多的组学数据也为该策略提供了坚实的数据支撑。毒作用模式(mode of action,MOA)指证据权重支持的可能导致毒性有关终点的一组关键事件(key event,KE),有害结局路径(adverse out-come pathway,AOP)则是在个人或群体的水平，关于分子起始事件(molecular initiatingevent,ME)和不良结局(adverse outcome,AO)之间的联系。MOA/AOP可简化对化学物毒作用机制的阐述，有助于将基于毒效应前期的通路改变进行外推，可将毒性通路和风险评估有机联系起来。本章对苯并()芘的理化特性、经口暴露人群评估及检测和应用

MOA框架揭示其毒作用机制的研究成果进行综述，并简要介绍利用比较毒理基因组数据

库(Comparative Toxicogenomics Database,CTD)进行数据挖掘和生物信息学解析的方法，以及构建苯并(a)芘在各靶器官扰动毒性通路的工作进展。

·1

基于毒作用模式的典型环境污染物风险评估

2苯并(a)花的理化特性

苯并芘(Benzopyrene)是一种含苯环的稠环芳烃。根据苯环的稠合位置不同，苯并芘可分为苯并(a)芘[3,4-苯并(a)芘]和苯并(e)芘[4,5-苯并(a)芘]两种。最常见的是苯并(a)芘[Benzo(a)pyrene],英文缩写为B[a]P,化学式为CnH2,相对

分子质量为252.31，CAS号为50-32-8。作为一种环境中普遍存在的污染物，苯并

(a)芘与其他多环芳烃(polycyclic aromatic hydrocarbon,PAHs)一样，是含有碳、氢的有机物质不完全燃烧或热解的产物

苯并()芘是一种五环多环芳香烃类，常温下状态为黄色粉末，通常在含碳有机物质于300~600℃的不完全燃烧状态下产生。苯并(a)芘熔点为179℃，难溶于水，微溶于甲醇、乙醇，易溶于苯、甲苯、二甲苯、丙酮、乙醚、氯仿、二甲基亚砜等有机溶剂。在碱性环境下较为稳定，遇酸则易起化学变化。

2.1在环境及食品中的存在形式

苯并()芘主要由含碳有机物质的高温分解和不完全燃烧产生，在人们的生产生活环境如大气、水体、土壤和沉积物中广泛存在。苯并()芘最初由煤焦油中分离得到，随后被发现于各类炭黑、煤、石油等燃烧产生的烟气、香烟烟雾、汽车汽油和柴油废气(尤其是柴油引擎)中，以及焦化、炼油、沥青、塑料等工业污水和炭烤食品中。工业排污及空气污染区的雨水可以造成地面水的苯并()芘污染)。

苯并()芘普遍存在于食品和环境中，其暴露途径广泛，可以经消化道、呼吸道和皮肤等进入人体。普通人群可以通过食品、药品，以及周围环境中的空气、水、土壤、香烟烟雾等接触到苯并(a)芘。

2.1.1经口暴露途径

由食品污染引起的疾病已成为一类被广泛关注的安全卫生问题，食品源头类疾病发病率已上升至各种疾病总发病率的第二位，其中由苯并()芘污染所引起的疾病越来越常见。现有研究表明，食品在加工过程中产生的苯并()芘是构成食品污染的主要因素[4

苯并()芘在人群中的经口暴露的来源包括：①在工业生产和生活过程中产生的苯并()芘通过对水源、大气和土壤的污染，可以进人粮食作物、蔬菜、水果、水产品和肉类等人类赖以生存的食物中。例如，贻贝和龙虾等海洋生物，可以从污染的水中吸附和积累苯并()芘5-6。②熏烤食品污染、高温油炸食品污染、食品包装蜡纸及包装纸的油墨污染、粮食晾晒在马路上时受到的沥青污染、不洁空气如厨房油烟可被一些食品吸附而受到污染刃。

食品在制作过程中造成苯并()芘污染可能的原因包括：①熏烤所用的燃料木炭含

·2

第一章苯并(a)芘。

有少量的苯并()芘，在高温下可能伴随着烟雾侵人食品中。②食物在熏制、烘烤过程中，滴于火上的食物脂肪焦化产物发生热聚合反应，形成苯并()芘附着于食物表面。

③熏烤、煎炸的食物本身如鱼或肉等，因其自身的化学成分中碳水化合物和脂肪的不完全燃烧会不同程度地产生苯并()芘及其他多环芳烃]。例如，熏鱼在制作过程中其脂肪燃烧不完全，加上烟雾污染，成品中的苯并(a)芘含量可高达67gkg]。④食物碳化时脂肪、胆固醇、蛋白质和碳水化合物等在高温条件下会发生热裂解反应，产生自由基，再经过环化和聚合反应形成包括苯并()芘在内的多环芳烃类物质，尤其是当食品在烟熏和烘烤过程中发生焦煳现象时，苯并()芘的生成量将会比普通食物增加10~20倍o。例如，烧焦的咖啡豆、熏红肠等，经检测，烤焦的鱼皮其苯并()芘含量高达

53.670.0ug/kgm。

此外，多次使用的高温植物油及反复油炸的食品中都会有苯并()芘产生，煎炸时的油温越高，产生的苯并()芘越多。食用油加热到270℃时，产生的油烟中含有苯并(a)芘等化合物，进人人体内可导致细胞染色体的损害；当油温不超过240℃时，造成

的损害作用较小12-13)

2.1.2食品摄入比例及污染物在该类食品中的含量

研究资料显示，各类食物中苯并(a)芘的含量不同。而由于日常饮食中各类食物摄入量的差异性，导致它们对人体中苯并(a)芘含量的贡献值也随之变化。我们以“g/g为单位表示各类食物中苯并(a)芘的含量，以“g/适量某食物”为单位表示当我们摄入一份该类食物时，进入体内的苯并(a)芘含量。每日苯并(a)芘摄入量与食材种类、肉的种类及烹调方式密切相关。Kazerouni等14)于2001年研究发现，苯并(a)芘含量排名前10的烹饪食物依次为：烤焦的牛排、烤鸡皮（全熟）、烤焦的汉堡、羽衣绿色甘蓝、南瓜派、椒盐脆饼(pretzel)、麸皮和格兰诺拉麦片、煮熟的谷类食物、人造奶油炸薯条。其中，烤焦的牛排中苯并(a)芘含量最高，为4.86ng/g;而烤焦的汉堡中苯并(a)芘含量为1.52ng/g。烤熟的带皮鸡肉与无皮鸡肉中苯并(a)芘的含量也不同，分别为4.57ng/g和0.39ng/g。多数非肉类食物中苯并(a)芘含量较低，如乳制品中发酵/冻酸奶中苯并(a)芘含量为0.18ng/g,而谷类食物爆米花中苯并(a)芘含量为0.56ng/g。

针对中国不同城市人群膳食中多环芳烃日摄人量的多项研究显示，一般人群多环芳烃日摄入量在13.72~60.75μg,苯并()芘日摄入量为0.69~4.18g。这一日摄入量水平远远高于其他发达国家，如西班牙[多环芳烃12ug、苯并()芘0.089g]、荷兰[多环芳烃14.25g、苯并(a)芘0.42g]、英国[多环芳烃5.47g、苯并(a)芘

0.19ug]、澳大利亚[苯并(a)芘0.05ug]等。与国外研究相似，2014年一项针对山西太原人群膳食中苯并()芘水平评价的研究显示，烹饪过程贡献了食物中主要的苯并(a)芘，未烹饪食材的苯并(a)芘含量(0.12ng/g)不到烹饪食物(1.3ng/g)的10%。在中国人的膳食模式下，苯并(a)芘主要来自煎炸烹炒的蔬菜(35%)、面食(30%)、水果(10%)和食用油脂(8%)等，这与中式烹饪方式和中国目前的环境状况密切相关。

2.1.3其他常见暴露途径

空气中苯并(a)芘的主要来源包括住宅及商业供暖的燃煤烧炭、室外机动车尾气

。3·

基于毒作用模式的典型环境污染物风险评估

(尤其是柴油引擎)、工业废气和森林大火等，以及室内来源的烹饪及香烟烟雾。据相关文献报道，每支香烟形成的侧流烟雾（支流烟）中的苯并()芘含量是主流烟雾（主流烟)的3倍以上，每支达52~95g。城市地区环境空气中多环芳烃的平均浓度一般为1~30ng/m3。然而，在靠燃煤供暖的大城市中，苯并(a)芘的浓度可高达每立方米几十纳克)。苯并()芘在大气中的化学半衰期在有日光照射时少于1天，没有日光照射时则需要数天时间。

苯并()芘释放到大气中后，可与大气颗粒物结合形成气溶胶，人体可能通过呼吸道将其吸收至肺部，并由肺进入血液循环，最终引发一系列呼吸系统疾病甚至肺癌。有研究表明，肺癌的高发病率与居住环境内空气中的苯并()芘的污染密切相关，并且苯并(a)芘的浓度与肺癌死亡率之间呈现显著的正相关关系6]

水中的苯并(a)芘主要是由于工业“三废”排放造成的，另外，吸附在大气颗粒上的苯并()芘随颗粒沉降作用和降水冲洗作用也会污染地面水。据研究表明，在人口密集、工业发达的长三角和珠三角地区，苯并(a)芘对水体的污染程度要显著高于其他地区，如太湖的苯并(a)芘污染程度要稍重于长江和辽河；而苯并(a)芘在海洋中的含量明显高于淡水湖中的含量。水体表层中的苯并()芘在强烈照射下其半衰期为几小时至十几小时。苯并(a)芘较难发生生物降解。随着水体中苯并(a)芘的积累不断增多，同时因生物积累作用使苯并()芘的积蓄随水生生物的生长发育而不断增多，随后通过生物性迁移作用和生物放大作用逐渐扩大污染范围，最终危害水生生态系统和人类健康。在0.1g/L浓度水中暴露35天后，鱼对苯并()芘的富集系数为水体含量的61倍，达到75%清除率的时间为5天[18-21

许多国家都进行过土壤中苯并(a)芘含量的调查，发现苯并(a)芘在土壤中的残留浓度取决于污染源的性质与距离。例如，在繁忙的公路两旁的土壤中苯并()芘含量为

2.0mg/kg,在炼油厂附近的土壤中是200mg/kg;被煤焦油、沥青污染的土壤中可以高达650mg/kg。土壤中苯并(a)芘降解53%~82%需要8天左右。

2.2健康效应相关信息

2.2.1苯并(a)芘经口ADME过程

苯并()芘可通过皮肤、呼吸道、消化道等多种途径被人体吸收，其在体内的吸收(absorption,A)、分布（distribution,D)、代谢(metabolism,M)和排泄(excretion,

E)四个过程简称APME过程。苯并()芘在体内的吸收速率和吸收程度取决于暴露途

径。苯并()芘经肠道被人体吸收后很快分布于全身如脂肪、血液、肝脏、肾脏等。不同器官对苯并芘的代谢活性不同，其中，肝脏的代谢能力更强，因此肝脏是苯并()芘

代谢的主要器官。苯并()芘进入生物体内后，可被P450等代谢酶转化为多种性质稳定

的代谢产物，包括酚类、醌类和二氢二醇类。这些代谢产物通常在排泄物中分解为葡萄糖醛酸盐或硫酸盐酯偶联物，也可由醌类或中间环氧化合物形成谷胱甘肽偶联物。苯并(a)芘在哺乳动物体内的代谢和降解产物主要是：1,2-二羟基-1,2-二氢苯并(a)芘、9,10-二羟基-9,10-二氢苯并(a)芘、6-羟基苯并(a)芘、3羟基苯并(a)芘、1,6-二羟基苯并(a)芘、3,6-二羟基苯并(a)芘、苯并(a)芘二酮、苯并(a)

。4

第一章苯并(a)芘。

芘-3,6-二酮(IRPTC)、苯并(a)芘-1,6-二酮、11-羟基苯并(a)芘、苯并(a)芘-7,8-二氢二醇。苯并()芘代谢产物主要经胆汁排泄由粪便排出体外，部分代谢

产物经尿液排出2-2

2.2.1.1吸收

口腔、呼吸道、消化道和皮肤是苯并()芘主要的吸收途径。给药剂量为3g/kg体重或100mg/kg体重时，苯并()芘在大鼠中的口服生物利用度分别为10%或40%，高剂量的苯并()芘可能会损害胃肠液对苯并(a)芘的提取作用24-51。胃肠道油脂含量也会影响口服给药后的苯并()芘吸收。实验表明，同时含有亲水和疏水成分的溶剂可增强苯并(a)芘在胃肠道中的吸收作用。苯并(a)芘属于非极性外源化学物，主要通过

扩散的方式转运，不利于肠道的吸收，但在I相代谢酶的代谢消化下其亲脂性降低，更

利于在肠道上皮细胞的转运。此外，苯并()芘进入小肠后则会被胆盐溶解而进一步吸收26]。总之，苯并()芘给药剂量和生物利用度之间的非线性关系及溶剂的差异，会影响口服苯并(a)芘的吸收过程2？-8]。

2.2.1.2分布

现有动物研究表明，各种途径暴露的苯并()芘均可广泛分布于肝脏、食管、小肠、血液乃至全身，并被迅速转运到肺脏、肾脏、肝脏等代谢器官9]。经口暴露后器官分布的相关研究非常有限，一项给海鱼灌胃放射性标记的苯并()芘的实验显示，体内分布主要集中在肝脏、胆囊、肠道和肾脏，放射活性半衰期分别为8.2d、3.5d

3.3d和0.8d。小鼠气管内灌注的放射性标记的苯并(a)芘可导致其肺相关淋巴结的放射性显著增加，证实苯并(a)芘及其代谢物可通过淋巴进行分布。经苯并(a)芘处理过

的小鼠血清可与脾细胞或鲑鱼精子DNA孵育产生加合物，提示除了代谢器官，苯并()

芘的活性代谢物也可经血液运输而分布于其他组织或器官内0。苯并()芘暴露后，可在肠内检测出苯并(a)芘硫醚和葡萄糖醛酸结合代谢物，表明苯并(a)芘和苯并(a)芘代谢物在肠、肝内循环)。妊娠期的大鼠和小鼠吸入和摄人苯并()芘后，其代谢物可通过胎盘屏障从而影响胎鼠。

完成分布后，苯并()芘在代谢器官迅速进人代谢进程。研究证实，大鼠单次静脉注射苯并(a)芘后，血液、肝脏中的苯并(a)芘含量迅速降低，血液中苯并(a)芘的半衰期小于5min,而肝脏中苯并(a)芘半衰期为10min,此后是持续6h或更长时间的较慢的消除阶段2」

苯并(a)芘在人体中的分布数据不足，但Oban等在尸检样本的肝脏和脂肪组织中检测到苯并(a)芘代谢物和DNA加合物，提示苯并(a)芘在人体中分布广泛[3]。

2.2.1.3代谢

苯并(a)芘体内代谢概况见图1-1。

·5

基于毒作用模式的典型环境污染物风险评估

9

苯并0能,2氧化物

苯并花9,0反式氢游

笨并花2.3氧化物3是基苯并)能

+9

苹并能7,8二配

DOH

苯并)花9,10氧化物

苯并(a比

入3羟基拳并6付花

好+

能7,8二氯二醇

9

8-酸质/容就甘肽苯并)花4反式二氢

苯并能7,8氧化

苯并公能名，于氧化物菜并月花4,5反式二氢二形

羟基苯并a花。

莱并能7,8一氢醇

李并营子鸟拾路欧9.10-环氧化物

7羟基茉井花

0茶并花白基苯并公花,6树米一酚苯并花1,6半留苯并能1,6

DNA加合物

苯并月花62耀

苯井0能6,2对苯胎

茶并花3，G对谦酚

苯并60能3,6量

图1-1苯并(a)芘代谢概况[34]粗箭头代表主要代谢具体步骤

苯并(a)芘进人体内经代谢活化后可产生多种致癌产物，其中anti-BPDE的致癌毒

性最强。现有证据表明，苯并()芘可以结合I相酶和Ⅱ相酶的关键转录因子一芳基

烃受体AHR,形成苯并(a)芘-AHR复合体，转移入核后启动相关毒物代谢酶的表达，开启苯并(a)芘的体内代谢过程。因此，苯并(a)芘既是其毒物代谢酶的诱导物又是底物。

在I相代谢反应中，苯并(a)芘主要由细胞色素P450酶(cytochrome P450,

CYP450)CYP1A1和CYP1B1转化为环氧化物，前列腺素合酶等其他酶类也有类似功

能[3)。苯并(a)芘环氧化物随后经环氧化物水解酶水化形成二元醇，而苯并(a)芘二醇

经醛酮还原酶转化为儿茶酚类物质，或由CYP酶类的二次环氧化反应生成二醇环氧化

合物。BPDE是最具诱变性的苯并(a)芘二醇环氧化物，可在脱氧鸟苷的N2位与DNA形成共价加合物6。另外，CYPs还可以氧化苯并(a)芘的单电子形成苯并(a)芘自由基阳离子，与嘌呤基形成不稳定的加合物；而CYPs的催化反应也可产生超氧化物(·O2)、过氧化氢和羟基自由基等活性氧物质[3列

Ⅱ期代谢酶主要包括谷胱甘肽s一转移酶、尿苷二磷酸葡萄糖醛基转移酶和硫代转移酶等。在Ⅱ相代谢反应中，苯并()芘代谢物可与亲水性基团（谷胱甘肽、葡萄糖醛酸或硫酸盐)结合，结合产物再通过尿和粪便排出体外[3-0)

苯并(a)芘的主要初级和次级代谢产物是由细胞色素P450酶氧化母体化合物而形成的。环氧化合物和羟基代谢物是主要代谢物，进一步氧化生成醌、二醇和二醇环氧化合物。形成的三种主要醌类化合物也可在其对苯二酚和半醌类中间体之间进行氧化还原循

6

···试读结束···