《新药临床试验实践》范大超编|(epub+azw3+mobi+pdf)电子书下载

图书名称：《新药临床试验实践》

【作　者】范大超编

【页 数】 245

【出版社】 上海：上海科学技术出版社 , 2021.08

【ISBN号】978-7-5478-5415-0

【分 类】新药-研制

【参考文献】 范大超编. 新药临床试验实践. 上海：上海科学技术出版社, 2021.08.

图书封面：

图书目录：

《新药临床试验实践》内容提要：

本书以药品临床试验管理规范等指南为原则，介绍了新药临床试验从理论到实践的全部过程。全书共分十三章，介绍了新药开发的过程，强调新药临床试验设计、执行和质量控制的国际化、标准化和规范化；临床试验的管理和方法，包括受试者招募、保留及依从性；临床试验的监查、稽查和检查；国际性临床试验的统计方法和数据管理，统计报告的撰写；临床试验药物安全和药物警戒、药事法规、临床试验执行团队分工等。全书内容包括了新药临床试验的各个方面，重点突出，深入浅出，是一本实用性很强的新药临床试验指导用书。

《新药临床试验实践》内容试读

第一章新药研发的基本流程

药物的研究与开发，首先必须明确疾病的病理机制。因此，对疾病的病因和发病机制的研究是任何新药研发的起点。当医学基础研究对疾病的病理机制已经相当清楚，接下来的步骤就是研究治疗这种疾病的药物，通过对一种化合物作用机制的探索和研究，开发出具有临床治疗作用的药物。药物研发分为三个阶段：药物探索(drug discovery)、临床前实验阶段(preclinicalstudy)、人体临床试验阶段(clinical research).

一、药物探索

药物探索阶段主要包括新药的发现及其价值的确认。现代药物的重要来源包括小分子化合物、蛋白质药物。目前临床上使用的药物仍以化学合成的小分子化合物为主，大分子药物主要包括抗体、激素、疫苗等。

1.小分子化合物一种药物由发现作用到成为真正有用的新药，一种有药效的化合物（先导药物，lead compound),通常需再合成几百到几千种衍生物，评估并比较其活性、毒性、稳定性、药物动力学后，从中选择几种具有潜力的候选药物进入下一阶段的临床前实验。为了加快药物研发的时间，药企或药物研究所会采取不同的策略，如以组合化学(combinatorial chemistry)来加快合成药物的数量，并配合高效率筛选(high throughput screening)来筛选出有效的化合物。有时需借助电脑，了解药物与生物体结构的相互作用，来设计更具选择性的衍生物，以提高药效，降低副作用，并减少实际合成化合物之数量和成本。

2.大分子药物大分子药物(macromolecules),也被称为生物制品(biologics),是指应用普通的或以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获得的微生物、细胞及各种动物、人源组织和液体等生物材料制备的用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品。生物大分子药物包括多肽、蛋白质、抗体、聚糖与核酸等。大分子药物的作用机制与一般药物或小分子药物不同，大分子药物主要是通过刺激机体免疫系统产生免疫物质（如抗体）从而发挥其功效，在人体内出现体液免疫、细胞免疫或细胞介导免疫，多用于治疗肿瘤、艾滋病、心脑血管病、肝炎等重大疾病被认为是21世纪药物研究开发中最有前景的药物之一。目前已上市的有来那西普、贝伐单抗、利妥昔单抗等。

二、临床前实验阶段

此阶段包括产品原料药的开发、制程、剂型及动物毒理试验等。药物最终目的是要在患者身上证明有效，但为了安全起见，一定要先在动物身上证明其具有药效，并且安全。为了达到这个目的，有许多实验必须在人体临床试验前完成，才能向药物监管机构申请试验新药(investigationalnew drug,IND),通过审核批准后再执行临床试验。以下简述IND所需完成的研发项目。

l.化学、制造与监控(chemical manufacture and control,.CMC)主要包含化合物的大量制

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●新药临床试验实践

造、纯度分析、物化性质、安定性试验、剂型设计等。原料药合成工艺研发(process R&.D),这是

一个不断改进、完善的过程。第一批提供的原料药主要用于毒理研究(100一1000g),要求是越快越好，成本不是主要考虑因素。但随着项目的推进，工艺部门会根据需要，设计全新合成路线，

开发合理生产工艺来满足I一Ⅲ期临床用药与商业化的需求。同理，制剂部门首先也会以最简

单的形式给药，完成毒理研究，然后不断完成处方工艺研究，开发出商业化的制剂工艺。

2.药代动力学(pharmacokinetics,PK)了解药物如何在体内被吸收、分布、代谢、排泄，这些数据可提供未来临床试验给药途径的依据，如口服、注射剂、吸入剂等。

3.安全性药理(safety pharmacology)证明该化合物针对特定目标疾病具有生物活性，同时评估药物对疗效以外的作用，需进行动物安全性药理试验，以了解可能的副作用，尤其对心血管系统、呼吸系统、中枢神经系统、消化系统等的影响。

4.毒理实验(toxicology)毒理研究种类较多，包括急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性、生殖毒性、致癌性、致突变性等。为了使新药能及早评估是否有疗效，有些毒理实验如致癌性、生殖毒

性，可放在临床试验I、Ⅱ期同时执行。

5.制剂开发(preparation development)早期制剂研究并不需要完整的处方开发，所有研

究围绕毒理学研究和I期临床时方便给药即可，目的是将候选药物尽快推向临床。随着项目推

进，给药方式和处方研究越来越全面。比如，有的药胃肠吸收很差，就需要开发为注射剂。有的药在胃酸里会失去活性，就需要开发为肠溶制剂。有的化合物溶解性不好，也可以通过改变制剂来解决这个问题。

新药临床试验申请(investigational new drug application,INDA),也就是向药品监督管理部门申请批准新药临床试验，指在原创新药的研发过程中，从动物实验中获得能够安全用于人体的一些基本信息和数据，然后才能申请进入临床试验。申请被批准后，才能进行各期临床试验，

一旦证明有效，可以进行新药上市申请，ND才正式结束。获准药品进入人体试验后的ND阶

段包括I期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。ID阶段的每个临床试验方案和临床试验总结报告需要及

时申报国家药品监督管理部门。在临床试验中出现的药物不良反应和年度报告也需要及时报告。新药上市申请(new drug application,NDA)要提交包括从分子治疗机制开始的所有药品质

量、临床前和临床研发数据，目的是要证实药品的安全、有效和优质。DA一旦生效，其来源的

IND随即废止。NDA一直跟随药品上市全程。除了及时提交严重不良反应的报告，在药品上市

的每周年需要提交该药品的NDA年度报告。

在临床前阶段，也就是在申报新药临床试验申请之前，需要花费5一10年的时间。①用于研究药物对疾病的作用，在分子水平基础上，研究药物的靶点和作用机制。②药物有效成分的化学合成、提纯、筛选和生产。③用对靶细胞亲和力最大的几个合成分子，在动物体外和动物体内进行药理学、药代动力学和长期或短期毒理学实验，也就是在动物模型上做安全性实验，验证药物的作用机制(mood of action,MOA),同时找出其中一个能够在人体使用的安全起始剂量。

在临床前研究的基础上，对药物的各种质量参数进行评价，把临床前实验数据汇总成总结报

告，再加上临床试验方案，就构成了D的主要申请资料。经过国家药品监督管理部门对提交

资料的审查，确认新合成的药物不会对人体构成不必要的风险，就可以开始临床试验。在依次完

成I期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验后，申办者可以整合所有的数据报告，做新药上市申请。新药上市以

后，再做V期临床试验，以进一步评价更大人群中用药的药物安全性。

从最初的筛选上万种左右潜在的化合物，到最后有一种新药上市，涉及化学、药理学、毒理

第一章新药研发的基本流程·

学、医学、技术转移、规模扩大、生产质量管理、临床试验伦理、注册资料整理等步骤，是一个非常复杂的系统工程。有学者分析了98家药企10年来所开发的新药，对于那些有能力在10年内开发出8一13种新药的公司，开发1种新药的费用最高可达55亿美元，包括多国多中心试验和药物警戒等安全性的观察(Herper,2013)。所以新药上市是一个高技术、高投资、高风险漫长的过程。这样的过程不仅仅局限于小分子的化学药物，也见之于风险更大、开发难度更复杂、花费更多的大分子（比如抗体及疫苗）生物药的开发。开展人体新药临床试验在药品开发过程中是一个非常重要的里程碑。对药企来说，完成新药临床试验，可能有1种新药上市，同时也标志着该药被国家药品监督管理部门正式纳入监管范围。经过药品监督管理部门的审核批准，这种合成分

子才能开始进入临床试验，探索在人体使用的既安全又有效的剂量。经过I期、Ⅱ期和Ⅲ期临床

试验，分别在健康人群、小批量和大批量患者中试用药物，得到进一步的安全性和足够的有效性依据之后，该药品才能得到药品监督管理部门的审核批准进入市场。图1一1是以美国药品开发

的基本模式来显示临床前研究、临床试验和NDA审批三个阶段之间的关系和一些重要的里秸

碑(FDA,2015)。

临床前研究

临床研究

NDA审批

®◇

I期临床

®Ⅱ期临床

合成与纯化

Ⅲ期临床

优先开发审批

®

☐新药开发时间

研究中的新药用于治疗

动物实验

☐FDA审批时间

短期

行跟踪

®早期评估

长其

◇申请人/FDA会议

机构审查

△顾问委员会

委员会

提交ND

提交审查申请人

NDA决定回答问题

图1-1美国新药开发过程示意图

三、人体临床试验阶段分期

1.I期临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程

度和药物代谢动力学，为制定给药方案和用药剂量提供依据。

2.Ⅱ期临床试验治疗作用摸索阶段。其目的是摸索药物对目标适应证患者的疗效和安全性，也包括为Ⅲ期临床适应试验设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的试验设计可以根据具体的试验目的，采用多种形式，包括随机、双盲、对照试验。

3.Ⅲ期临床试验治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对预期适应证患者的疗效和安全性，并为利益与风险关系的评估提供依据，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依

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·新药临床试验实践

据，如果试验成功，也就是该药拿到了上市许可。如果试验失败，该药就不能被批准上市，试验一般采用随机双盲对照试验。

4.Ⅵ期临床试验新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物治疗和不良反应，评价在普通或特殊人群中使用的利益与风险关系。

四、药物临床试验术语及定义

按照GCP2020版第二章第十一条，部分药物临床试验用语含义如下。

临床试验，指以人体（患者或健康受试者）为对象的试验，意在发现或验证某种试验药物的临床医学、药理学以及其他药效学作用、不良反应，或者试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，以确定药物的疗效与安全性的系统性试验。

临床试验的依从性，指临床试验参与各方遵守与临床试验有关的要求、本规范和相关法律法规。非临床研究，指不在人体上进行的生物医学研究。

独立的数据监查委员会（数据和安全监查委员会、监查委员会、数据监查委员会），指由申办者设立的独立的数据监查委员会，定期对临床试验的进展、安全性数据和重要的有效性终点进行评估，并向申办者建议是否继续、调整或者停止试验。

伦理委员会，指由医学、药学及其他背景人员组成的委员会，其职责是通过独立地审查、同意、跟踪审查试验方案及相关文件，获得和记录受试者知情同意所用的方法和材料等，确保受试者的权益、安全受到保护。

研究者，指实施临床试验并对临床试验质量及受试者权益和安全负责的试验现场的负责人。申办者，指负责临床试验的发起、管理和提供临床试验经费的个人、组织或者机构。

合同研究组织，指通过签订合同授权，执行申办者或者研究者在临床试验中的某些职责和任务的单位。

受试者，指参加一项临床试验，并作为试验用药品的接受者，包括患者、健康受试者。

弱势受试者，指维护自身意愿和权利的能力不足或者丧失的受试者，其自愿参加临床试验的意愿，有可能被试验的预期获益或者拒绝参加可能被报复而受到不正当影响。包括研究者的学生和下级、申办者的员工、军人、犯人、无药可救疾病的患者、处于危急状况的患者、人住福利院的人、流浪者、未成年人和无能力知情同意的人等。

知情同意，指受试者被告知可影响其做出参加临床试验决定的各方面情况后，确认同意自愿参加临床试验的过程。该过程应当以书面的、签署姓名和日期的知情同意书作为文件证明

试验方案，指说明临床试验目的、设计、方法学、统计学考虑和组织实施的文件。试验方案通常还应当包括临床试验的背景和理论基础，该内容也可以在其他参考文件中给出。试验方案包括方案及其修订版。

研究者手册，指与开展临床试验相关的试验用药品的临床和非临床研究资料汇编。

病例报告表，指按照试验方案要求设计，向申办者报告的记录受试者相关信息的纸质或者电子文件。

标准操作规程，指为保证某项特定操作的一致性而制定的详细的书面要求。试验用药品，指用于临床试验的试验药物、对照药品。

对照药品，指临床试验中用于与试验药物参比对照的其他研究药物、已上市药品或者安慰剂。

第一章新药研发的基本流程·

五、药物临床试验的类型

(一)对照试验(control trial)

临床治疗中所获得的疗效可能由药物引起，也可能是由于非药物因素如休息、疾病或症状自愈等因素引起。临床试验的目的是评价某种药物或治疗措施的疗效，因此，必须设立对照组。治疗组的患者接受研究药物，而对照组的患者接受安慰剂或另外一种已经开始上市的药物。对照药物的选择分为阳性对照药（即有活性的药物）和阴性对照药（即安慰剂）。新药为注册申请进行临床试验，阳性对照药原则上应选同类药物中公认的最好品种。新药上市后为了证实对某种疾病具有优于其他药物的优势，可选择特定的适应证，并选择对这种适应证公认最有效的药物(可以是与研究药物不同结构类型、不同家族，但具有类似作用的药物)作为对照。对照研究的最高原则是组间一致原则，即治疗组与对照组在受试者的一般情况、试验因素、试验条件、操作、干预时间等方面的一致性。一致性越高，越具有可比性。随机双盲对照临床试验是临床研究的金标准。主要的对照类型有安慰剂对照、阳性（即有活性的药物）对照、历史性对照、空白对照。

l.安慰剂对照(placebo control)安慰剂是没有生物活性、没有治疗作用的片剂、液体或粉末。但是其外观、大小、颜色、剂型、重量、味道和气味等物理特征都要尽可能与研究药物相同。安慰剂常用于安慰剂对照的临床试验，研究药物要和安慰剂进行比较，以评价其疗效，这时对照组就会使用安慰剂。对于在什么情况下允许使用安慰剂做对照组，要从伦理学的角度进行分析。般情况下急症、重症、感染性疾病或有严重器质性病变的患者，不能用安慰剂作对照。但对于轻症或功能性疾病的患者，尤其是如果研究药物作用较弱，而且受试者是一般轻、中度功能性疾病的患者时，为确定药物本身是否有肯定的治疗作用，宜选择安慰剂作为对照。只有证实研究药物显著优于安慰剂对照组时，才能确认药物本身的药效。但是如果不使用安慰剂对照，无论观察到的疗效有多好，也很难说研究药物是否真的有效。对照的意义在于给出观察指标变动的对比值以及消除偏倚的影响。

在镇痛药、抗抑郁药、抗失眠药、抗焦虑药的试验中，尤其应该考虑到安慰剂效应(placeboeffect)。安慰剂效应于1955年由Henry K.Beecher提出(Beecher,1955),也就是非特定效应(non-specific effects)或受试者期望效应(subject-expectancy effect)。许多临床试验结果显示，安慰剂效应所产生的效果甚至可以达到治疗组药物疗效，比如有研究发现服用抗抑郁药物的治疗组中出现自杀或者企图自杀的下降40%，而服用安慰剂的对照组中出现自杀或者企图自杀的情况也可以下降达30%(Khan,etal.,2000)。因为尽管在试验中安慰剂本身并无药理效应，但是由于受试者自身的心理暗示作用，以及受到的很多照顾，包括频繁的探视、良好的医疗护理、各项检查等，使得他们一般状态好转，自觉病情改善，虽然事实上他们只是接受了安慰剂治疗。大量的研究表明现有疾病对于安慰剂也的确有一些反应，包括降低血压，缓解术后疼痛，减轻焦虑、沮丧、恐惧和精神分裂等症状。我们必须知道这是一种真实存在的现象，并且认识到安慰剂对临床试验有着重要的影响。安慰剂效应不但在安慰剂对照组中产生影响，有时试验中没有接受安慰剂治疗的受试者也会受到安慰剂效应的影响。因为试验中所有的受试者，无论是治疗组或在安慰剂对照组，都受到了同样的关注和医疗护理包括较多的诊疗、探望、照顾。因此，接受真实治疗和接受安慰剂治疗的受试者都体验到了安慰剂效果。

在临床试验中使用安慰剂对照意味着治疗组使用活性药物而对照组使用安慰剂，以便两组

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·新药临床试验实践

结果进行比较。试验中使用安慰剂有助于控制心理暗示作用和使用活性药物产生的副作用带来的影响。有时试验中会设计安慰剂导入期(placebo run-in period),以排除那些易受安慰剂影响的受试者。也就是说，在用药前，先设定一个导入期，每一位受试者均服用安慰剂治疗(2周)，然后对受试者再做一次检测。那些症状有明显改善的，就会被排除在外，而未受到安慰剂影响的受试者进入真正的治疗期。此导入期的目的是排除安慰剂对研究药物的影响，从而使研究药物的作用可以更准确地反映出来（范大超，2009）。

此外，安慰剂导入期也可用于排除依从性较差的受试者。在治疗周期较长的试验中（如1年)，有时会设置安慰剂导入期（如1个月），那些不能按时回访和依从性较差的受试者就会被剔除，从而使那些依从性较好的受试者进入试验，以降低失访率。

安慰剂也可用在叠加(dd-on)试验中。例如，假设我们的试验用药品是A药，对照组是安慰

剂，而受试者在试验前一直在服用B药，且由于伦理学的原因不能停用该药。因此，在受试者继

续服用B药的前提下，药物随机分配后分别进入B十A组或B十安慰剂组，但是这个设计首先

要排除A十B的交互作用如协同作用。否则这个试验设计的正确性会被质疑。此外，在原有

的治疗方案基础上，一组加用研究药物，对照组加用安慰剂，安慰剂可用于阳性药物对照试验中。为了保证双盲试验的执行，常采用双模拟技巧，受试药和阳性对照药都制作了安慰剂以利于设盲。

2.阳性对照(active control)在一些从伦理学角度考虑不能使用安慰剂的病例中，研究药物必须同另外一种有活性的化合物进行比较，这种研究方法称为阳性对照研究。作为对照组的阳性对照药物，必须是治疗药物中，对于所研究的疾病，疗效是公认最好的药物，一般是与研究新药性质相同的药物。如果选择不是疗效最好的药物作对照组，既不合理，更不会被药监局接受。阳性对照主要可分两种类型，即平行对照试验与交叉对照试验。

3.平行对照(parallel control)设试验组与对照组，将病情相同的受试者分为两组：试验组与对照组以1：1配对，也可以是2：1配对（试验药两组，对照药一组），或者是3：1配对（试验药三组，对照药一组)，甚至于3：1组以上。也可以设对照药一组，试验药则以不同剂量或不同给药途径分为两组或三组以上。这是在临床试验中最普遍、最直接的统计学设计。在这样的设计中，每一个受试者进入一个治疗组或者是对照组，所有的受试者按照同样试验进度，参与试验所要求的体格检查、实验室检查和相关的疗效和安全性评估，以便试验完成时在各个组之间进行比较分析。这里可以通过图来表示常见的几种设计，平行试验如图1-2、图1-3。

I组（安慰剂组】

ⅡI组（药A50mg)

Ⅲ组（药A100mg)

V组（药A150mg)

V组（药A200mg)

图1-2平行对照试验分组示意图

注：药A各剂量组为平行试验组

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···试读结束···