《孕产前筛查与精准诊断》邬玲仟，刘俊涛编著|(epub+azw3+mobi+pdf)电子书下载

图书名称：《孕产前筛查与精准诊断》

【作　者】邬玲仟，刘俊涛编著

【页 数】 280

【出版社】 上海：上海交通大学出版社 , 2020.04

【ISBN号】978-7-313-20484-4

【价 格】148.00

【分 类】妊娠诊断

【参考文献】 邬玲仟，刘俊涛编著. 孕产前筛查与精准诊断. 上海：上海交通大学出版社, 2020.04.

图书封面：

图书目录：

《孕产前筛查与精准诊断》内容提要：

本书阐述了在孕前和产前两个阶段如何对遗传病进行精准诊断，以降低遗传病患儿的出生。首先，从出生缺陷三级预防的孕前和产前两个阶段出发，阐述了不同遗传学技术、影像学技术和生物信息学技术在染色体病、染色体微缺失微重复综合征和单基因病等不同种类遗传病的孕前和产前检测中的作用与意义;其次，重点阐述了各种技术检测结果的判读与遗传咨询，并通过案例进行分析。

《孕产前筛查与精准诊断》内容试读

遗传病孕前筛查

华单

人类遗传病(genetic disease)风险主要包括两大类：单基因致病变异造成的单基因病(monogenic disease).和染色体数目或结构异常造成的染色体病。孕前遗传病携带者筛查一般是指在无症状个体中进行遗传学检测，以确定该个体是否携带染色体结构变异或在相关的基因中携带隐性致病变异。本章将分别介绍这两类遗传病风险的携带者筛查。

染色体病中90%属于新发突变致病（父母正常），其原因是怀孕时受精卵或胚胎内发生了新生的染色体变异而不是遗传自父母，此类染色体病只能通过在怀孕期间进行产前筛查或诊断才能检测到。少部分染色体病由父母携带的罗伯逊易位、相互易位、倒位和插入等结构异常导致，对于这种类型的染色体病可以通过在孕前对夫妻实施染色体检测筛查出携带者，再通过产前诊断(prenatal diagnosis)或胚胎植入前遗传学诊断(preimplantation genetic diagnosis,.PGD)阻断染色体病患儿出生。单基因病可由父母携带的相关致病基因突变遗传所致。根据对大量全外显子组和全基因组测序(wholegenome sequencing,WGS)数据的分析，目前认为普通人群个体每人平均携带1~5个隐性遗传病致病变异，因此，理论上人群中任何两个男女个体婚配都有一定概率生育隐性遗传病患儿。在实际生活中，人群中的个体并非完全自由婚配，而是倾向于和在种群及地理距离上与自己较为接近的个体婚配，人们将这种选择和自己的外形、种群等相近者婚配称为选型婚配(assortative mating)。在部分种群中，选型婚配和近亲婚配(consanguineous mating)现象相当常见，导致某些人群中一些特定的隐性遗传病发病率特别高，如中国南部省份人群中地中海贫血（珠蛋白生成障碍贫血）高发，德裔犹太人中泰萨克斯病、戈谢病等高发。

因此，婚前隐性遗传病致病变异携带者筛查及染色体结构变异携带者筛查将有助于受检者了解自己携带的遗传病致病变异，并通过遗传咨询(genetic counseling)选择最适合自己的生育策略。常见的生育策略包括：

(1)胚胎植入前遗传学诊断，又称为第三代试管婴儿。

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孕产前筛查与精准诊断

(2)妊娠期的产前诊断，抽取胎儿羊水、脐带血或绒毛等进行遗传病诊断。

(3)如果父母决定让患儿出生，及早知道患儿的患病状态也将有助于对患儿进行及时的医疗处理，如苯丙酮尿症、生物素酶缺乏症等。只要患儿能及早得到诊断和治疗，就能获得几乎和正常人一样的生活质量和预期寿命。

1.1单基因病孕前筛查

隐性遗传病与显性遗传病、线粒体DNA突变病、印记遗传病一样，是遗传病中的一

大类。线粒体DNA突变病因为在不同世代细胞之间的传递性难以预测，不作为常规遗

传病筛查项目，不在本章进行讨论。印记遗传病发病率较低，而且多为新生突变造成，

一般也不作为常规筛查项目。某些隐性遗传病在人群中有较高的携带率，而且患者的致病变异主要是由健康的致病变异携带者父母传递而来，在普通人群中进行筛查以找出那些携带者父母有显著的临床意义，因而隐性遗传病孕前筛查是本章主要关注的内容。

隐性遗传病可分为常染色体隐性遗传病和X染色体连锁隐性遗传病(Y染色体遗

传病发病率较低，本章不予讨论)。常染色体隐性遗传(autosomal recessive inheritance))是指致病基因位于常染色体上，并且性状是隐性的，需要两个等位基因都携带致病变异才会导致疾病。X连锁隐性遗传(X-link recessive inheritance,.XLR)是指致病基因位于

X染色体上，并且性状是隐性的，因此只有一条X染色体的男性如果在这条染色体上带

有致病变异即可出现表型，女性有两条X染色体，一般情况下杂合子不会出现表型。但

是X染色体的情况可能更复杂，如女性两条X染色体的不均衡失活（即X染色体失活

偏移，skewed X-chromosome inactivation)也可能导致出现表型；约有l/500的男性有两条或更多的X染色体（即克兰费尔特综合征，Klinefelter syndrome),而不孕不育的男性患有克兰费尔特综合征的比例更高。这些患有克兰费尔特综合征的男性有超过一条

X染色体，X连锁隐性遗传病的表现方式和普通女性类似。由于患有不孕不育症，这些

有多条X染色体的男性多在生殖门诊就诊，他们特殊的染色体遗传方式需要相关医疗

人员额外注意。

1.1.1单基因病携带者筛查的分类

单基因病携带者筛查可以针对一种特定的隐性遗传病或多种隐性遗传病进行，根据检测范围不同可以分为单基因病针对性携带者筛查(targeted carrier screening)和扩展遗传病携带者筛查(expanded carrier screening)。通过人群遗传病携带者筛查，可以获得相关致病变异在该人群中的实际概率，从而为受检者遗传咨询提供依据，制订合适的生育策略。在某个人群中进行大量的携带者筛查后得到的统计结果往往能够反映这

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1遗传病孕前筛查

个人群中相应疾病的实际携带者概率。因此，如果一个受检者没有家族史，根据该受检者所属的人群携带者概率，可以推测该受检者的携带概率。

传统上，医疗人员会根据受检者的种群和原籍选择进行何种携带者筛查。已知有些疾病在部分种群和部分地区具有特别高的携带率，如地中海贫血携带人群在广西壮族自

治区高达20%以上，一般涉及HBA1、HBA2和HBB三个基因。过去，这种基于受检者

种群和原籍方式预测的隐性遗传病携带风险是较为准确的。在之前基因检测价格较高的时候，受检者一般每次只根据这种方法选择一种或少数几种携带者筛查，也能取得较好的临床效果，大大降低了患儿的出生率，这种筛查方法也可以称为针对性携带者筛查。

遗传学检测技术在过去10年中迅速发展，DNA分析和测序的成本近年来大幅下

降，如今在技术和成本上已经可以同时快速廉价筛查多种遗传病，针对多种遗传病热点变异进行筛查的针对性携带者筛查项目也随之发展起来。目前，较全面的针对性携带者筛查技术可以同时筛查5~10种遗传病，甚至多达数十种)，如德裔犹太人11种遗传病筛查套餐（见表1-1）。

表1-1德裔犹太人11种遗传病筛查套餐

疾病种类

携带率

检测突

携带者检

残余风险

变数

出率(%】

布卢姆综合征(Bloom syndrome)

1/100

1

97

1:3300

卡纳万病(Canavan disease)

1/40

4

99

1:3900

囊性纤维化(cystic fibrosis)

1/24

32

94

1：400

家族性自主神经失调症(familial dysautonomia)

1/30

2

99.5

1：5800

C组范科尼贫血(Fanconi anemia,group C)

1/89

2

99

1:8800

戈谢病(Gaucher disease)

1/13

8

96

1:301

糖原贮积症Ia型(glycogen storage disease

1/71

2

>99

1：7000

type Ia)

枫糖尿症(maple syrup urine disease)

1/113

3

>99

1：11000

黏脂贮积症V型(mucolipidosis type IV)

1/100

2

95

1:2000

1/90(A型)

尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease)

4

95

1:1780

未知(B型)

泰-萨克斯病(Tay-Sachs disease)

1/30

7

98

1：1450

随着大范围远距离的人口流动和不同种群之间的婚配越来越频繁，人们越来越难以确定准确的种群和原籍。因此，若再仅根据一个受检者自己填写的种群和原籍判断

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孕产前筛查与精准诊断

应该进行哪种单基因病的携带者筛查，可能会遗漏很多高风险个体四。此外，由于跨种群/地域婚配者不断增多，原来比较局限的遗传病往往不再局限于特定的高危群体，这也促进了针对所有人群设计的扩展携带者筛查的出现，扩展遗传病携带者筛查又称为普适遗传病携带者筛查(universal carrier screening)。扩展遗传病携带者筛查不再基于受检者的种群和原籍，而是向所有受检者提供相同的携带者筛查项目。这种项目包含的基因往往很多，从几十种到几百种不等。这种方法在很大程度上取代了针对性携带者筛查。

美国t妇产科学会(American College of Obstetricians and Gynecologists,ACOG)的临床指南目前给医疗人员的建议是：在对准父母进行与遗传病携带者筛查有关的临床咨询时，可以基于准父母的原籍、种群、家族史等推荐针对性或扩展的遗传病携带者筛查。每个妇产科医师或其他医疗人员应尽力建立一种在临床实践中可以普及的标准操作规程，只要遵守这种规程，就能确保医疗人员可以在每一对准父母怀孕前告知其生育隐性遗传病患儿的风险以及几种备选的遗传病携带者筛查方法。妇产科医师或其他人员可以根据这个标准操作规程向这些准父母解释各种可能筛查方式的局限性、优势和其他可能的替代方案，并向这些准父母提供他们最终选择的筛查服务。在筛查结果出来后，还可以遵照该流程向这些准父母提供相应的遗传咨询。另外，需要注意的是，这些筛查项目不应该是强制性的，而应该尊重准父母的个人决定。

准父母及医疗人员都应该意识到，遗传病携带者筛查并不能完全替代新生儿筛查。实际上，新生儿筛查仍然有其不可替代的作用。首先，因为遗传病携带者筛查并不能保证所有的致病变异都被检测到，新生儿筛查可以发现一些遗漏的致病变异。例如，一些位于内含子深部的或者大片段缺失型的致病变异，采用常规的第二代外显子捕获测序法经常会漏诊。另外，有些遗传病可能由多个相关基因变异造成，但并不一定所有的相关基因都会包含在筛查内容中，如果只进行遗传病携带者筛查的基因检测，这些遗漏的基因变异就可能导致假阴性患儿的出生，而新生儿筛查检测的是异常的代谢产物，只要相关的代谢途经有功能异常，新生儿筛查结果都应有阳性发现。其次，并不是所有的夫妇都会进行遗传病携带者筛查。为后代进行新生儿筛查，能为这些夫妇提供有价值的医疗信息，如果他们的后代是某种已知遗传病患者，可以通过新生儿筛查诊断出患儿的疾病，并进行及时的医疗干预③。

需要注意的是，任何一种遗传病携带者筛查都不是适合所有人群的。对于那些有遗传病家族史的个体，直接鉴定家族特异性致病变异是更合适的临床解决方案。对这些家庭而言，针对特定家族性致病变异进行检测的产前诊断方式往往更具体、更准确、更快速、更廉价。而扩展遗传病携带者筛查，在同时对大量人群进行大量位点的快速筛查时难免会因为各种技术问题造成少数变异位点的漏诊。

对于遗传病携带者筛查，另一个需要关注的方面是医保支付问题。遗传病携带者筛查的保险支付政策在不同地区可能不一样，如在中国南方部分省份地中海贫血的筛

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1遗传病孕前筛查

查是由政府医保支付的。因此，医疗人员需要提醒准父母，在进行遗传病携带者筛查之前要确认保险范围，或者获得医保部门或医保公司的预先批准。

遗传病携带者筛查，无论是针对少数遗传病病种的针对性筛查，还是针对大量遗传病病种的扩展筛查，都应该尊重受检者自己的选择。能够对准父母在怀孕前就进行遗传病携带者筛查是最理想的情况，因为这为准父母尽早地提供了了解自己遗传病携带者状态的机会，并使他们在怀孕前充分地了解自己和配偶是否是同一疾病的基因携带者。然后，准父母可以有更加充足的时间考虑是否使用辅助生殖技术，如胚胎植入前遗传学诊断或供体配子妊娠。即使是怀孕期间进行的遗传病携带者筛查，也能给准父母提供产前诊断的机会，使他们有更多的选择，如对患儿进行子宫内治疗，或产后及时进行医疗干预，或终止妊娠。

对于一些遗传病，已经有了有效的治疗方案或姑息疗法。在这种情况下，遗传病携带者筛查有助于尽早对患儿进行临床干预，从而使患儿获得更好的预后。因此，如果发现夫妇一方是某种遗传病的携带者，应该建议另一方也进行遗传病筛查，以便获得更加全面的信息，在生育患儿的风险方面为这对夫妇提供更准确的遗传咨询。一般来说，遗传咨询包括产前检测的具体内容、残余风险(residual risk)和生育方案的选择。总之，遗传病筛查的目标是为受检者提供信息，使他们能够根据个人价值观指导怀孕计划，而医疗人员应始终尊重准父母的个人选择。

2015年，美国妇产科学会和其他几个组织发布了关于扩展遗传病携带者筛查的联合声明，为医疗人员、正在考虑进行筛查的受检者和准备提供遗传病携带者筛查检测的实验室提供指导)。该声明强调，对于接受遗传病携带者筛查的任何受检者，检测前后咨询都必须做到知情同意。《知情同意书》应注意向受检者强调：每个个体在完成遗传病携带者筛查且结果为阴性时，仍然可能在遗传病携带者筛查时漏检致病变异，即有残余风险。这是因为遗传病携带者筛查不可能识别所有有筛查条件风险的个体，也不是每一种可能的遗传病或致病变异都会被包括在筛查基因包中，而且患儿本身有新发致病变异的可能性存在。此外，产科医师和其他医疗人员应尽一切努力保持遗传病携带者筛查和诊断测试结果的保密性，并尊重受检者所有遗传信息的隐私权。

随着遗传病携带者筛查越来越普遍，确定受检者是否已经筛查出特定疾病以避免重复筛查变得越来越重要。虽然筛查技术水平不可避免地会随着时间推移而提高，但

一般来说，特定的遗传病携带者筛查在一个人的一生中应该只进行一次。重新筛查的决定应该在遗传学专业人士的指导下进行，这些专业人士能够较好地评估重复检测时新检测的增量效益。

1.1.2单基因病携带者的精准筛查方法

不同隐性遗传病的携带者筛查方法有所不同，总体而言，主要的技术路线分为两

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孕产前筛查与精准诊断

类，即根据表型的筛查方法和直接检查基因型的筛查方法。

1)根据表型的筛查方法

以我国开展的α一地中海贫血和B地中海贫血筛查为例，携带者往往都有明显的血

液学改变。通过对育龄夫妇的外周血进行血常规及血红蛋白电泳等检测，就能较为有效地将普通人群中疑似携带杂合致病变异的地中海贫血携带者筛查出来。又如在德裔犹太人中常见的泰-萨克斯病，通过直接检测相关的β-氨基己糖苷酶就能筛查出人群中的携带者。

2)直接检查基因型的筛查方法

根据基因型的筛查方法又因所针对的变异类型不同而有所差异。例如，隐性遗传

病α-地中海贫血和B-地中海贫血携带者筛查，在完成血常规和血红蛋白电泳筛查且结

果为阳性时，即可根据具体结果选择合适的基因分型做进一步筛查（详见1.2.1）。又如目前越来越为社会接受的扩展遗传病携带者筛查，可通过高通量基因测序的方法同时对几个到几百个隐性遗传病基因进行检测（详见1.3.2）。

基于表型的筛查方法往往较为快速廉价，但其定性能力不如基于基因型的筛查方法。因此，目前一般的策略是先进行表型筛查，结果疑似阳性的再继续行基因筛查。下

面以目前我国筛查中最常见的隐性遗传病α-地中海贫血和B地中海贫血以及在德裔犹

太人中常见的泰-萨克斯病为例，介绍该筛查策略的流程和临床效果。

1)地中海贫血携带者筛查

在广西壮族自治区广西籍人群中，地中海贫血携带率高达24.13%。在临床上，绝大多数地中海贫血携带者（又称为杂合子、轻型地中海贫血、地中海贫血特质）是无症状的，但他们常表现出一些血液学异常的表型特征，如小细胞低色素性贫血的症状、

HbA2改变等（详见1.2.1）。这些血液学表型特征是在人群筛查时发现地中海贫血携带者个体的指标，并可根据这些表型指标改变的不同组合进行血红蛋白病的分类，其具体的实验室诊断流程如图1-1所示。血液学表型分析主要包括红细胞指标[如平均红细胞体积(mean corpuscular volume,MCV)和平均红细胞血红蛋白含量(mean corpuscularhemoglobin,MCH)等]的测定和血红蛋白分析（包括异常血红蛋白病检测等），必要时辅以铁代谢状态的分析以排除缺铁性贫血。血液学表型分析可用于指导后续的基因检测，最终通过基因诊断鉴定地中海贫血的携带者个体。

目前，用于红细胞指标测定的血细胞自动分析仪和用于血红蛋白分析的全自动血红蛋白分析仪均为高通量自动化设备，可基本满足人群地中海贫血基因携带者筛查的需要。

在上述血液学表型分析结果的指导下，2011一2013年广西壮族自治区共有262.95万人进行免费婚检，婚检率由2009年的14.34%大幅提高至2013年的97.54%，出生缺陷发生率从地中海贫血筛查前(2009年)的20.62%下降至2013年的11.63%。。

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···试读结束···