《临床药理学》黄民主编|(epub+azw3+mobi+pdf)电子书下载

图书名称：《临床药理学》

【作　者】黄民主编

【页 数】 274

【出版社】 广州：中山大学出版社 , 2017.08

【ISBN号】978-7-306-05992-5

【分 类】临床医学－药理学

【参考文献】 黄民主编. 临床药理学. 广州：中山大学出版社, 2017.08.

图书封面：

图书目录：

《临床药理学》内容提要：

本书主要阐述临床药理学研究及应用的基本理论和方法，并以临床常见疾病为例阐述疾病的临床合理用药，注重药物的临床评价。本书理论联系实际，实用性强，内容新颖，适合高等医药院校药学或相关专业本科、研究生等使用。教学时数设置可为50至60学时。

《临床药理学》内容试读

第一章概论

第一节临床药理学的定义

临床药理学(clinical pharmacology)是一门研究药物与人体（主要是患者)之间相互作用及其规律的新兴学科，也是一门联系实验药理学(experimental pharmacology)和药物治疗学(pharmacotherapeutics)的桥梁学科。和实验药理学一样，临床药理学的研究内容包括药效学(pharmacodynamics)和药动学(pharmacokinetics);但不同的是，实验药理学的研究对象是动物，而临床药理学的研究对象是人·（健康人及患者）。临床药理学是药理学研究的最后综合阶段，它运用药理学的理论和方法，研究人体对药物的处置作用（药动学），研究药物对人体的效应作用（药效学），阐明药物与人体之间相互作用的机制和规律。

在新药研发阶段，需要通过新药的临床试验(clinical trail)了解候选药物在人体的安全性、有效性以及体内过程，决定候选化合物最终是否可以用于人体而被批准上市，并根据体内过程的特点制定合适的给药方案。新药临床试验在新药研发过程中耗时最长(平均6年)，耗费最多（占研究经费约70%），因此，科学、合理地设计临床试验方案可以节约新药研发的时间和经费，大大提高新药研发的效率，是转化医学研究的重要内容之一。在药物被批准上市以后，需要知道不同的个体对药物反应不同的原因，阐明药物反应个体差异的机理（如生理病理因素、环境因素、遗传因素以及药物相互作用等)，以此为临床合理用药提供重要依据，这也是个性化医疗或精准医学研究的重要内容之一。临床药理学从20世纪70年代以来得到世界各国的重视，随着对人体生命过程认识的不断深入以及新的技术手段的不断涌现，临床药理学也得以迅速发展。

第二节临床药理学的研究内容

临床药理学的研究内容是在人体中进行药效学与药动学两方面的研究。药效学包括药物疗效和安全性评价研究；药品不良反应也属药效学研究的组成部分，目的是对上市药品进行监测，保证人体用药的安全有效。药动学主要研究药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄过程和用药的关系，目的是制定合理的给药方案。

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临床药理学

一、药物临床研究

药物临床评价主要研究药物对人体的有利作用（疗效）和不利作用（毒副反应），并比较不同药物的治疗效果。它包括新药临床评价和上市药物的临床再评价。

(一)新药的临床评价

新药的研究过程一般要经过三个阶段，即实验研究、临床前研究和临床研究三个阶段，第一、第二阶段的研究主要在体外和动物体内进行。然而，由于动物种属对药物反应的差异，因而动物机体的反应与临床效应并不一定符合，或者即使动物实验结果与临床效果基本一致，但在剂量与效应的关系、不良反应等方面，动物与人之间还会有很大的差距。所以，每一个新药都必须有步骤地进行临床试验，才能做出正确的评价。因此，新药临床试验研究是评价新药的一个重要环节。

药品的临床研究包括临床研究、临床药动学研究、人体生物利用度(bioavailability)和生物等效性研究。新药和改变给药途径的药品的临床研究主要进行临床试验，已上市药品改革剂型和已有国家标准的药品注册的化学药品可进行生物等效性试验，研究者应根据我国药品注册管理办法规定进行临床试验或生物等效性试验。

1.临床试验

药品临床试验分为I、Ⅱ、Ⅲ及V期。各期的目的与要求如下：

I期(phase I)临床试验：是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对新药的耐受程度和药物的体内过程，为制定给药方案提供依据。

Ⅱ期(phaseⅡ)临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。

Ⅲ期(phaseⅢ)临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。

V期(phase IV)临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在大人群广泛使用条件下的药物疗效和不良反应，评价在普通或特殊人群中使用利益与风险关系，改进给药方案等。

2.生物等效性试验

生物等效性试验(bioequivalence testing)是以受试药品对于参比药品的相对生物利用度为基础的研究，它反映了受试药品与参比药品吸收进入血循环的程度和速度，经过规范性的统计学方法证明两种制剂生物等效，即受试药品在临床上与参比药品具有相似的疗效和安全性。由于生物利用度研究是以血药浓度曲线下面积(area under the curve,

AUC)来计算的，并非直接观察药品的疗效和安全性，因此，该评价方法主要用于血药

浓度与疗效、毒性相关的药品，用于局部治疗的药物或疗效与血药浓度无明显相关的药物都不适用。同时，参比药品必须是原研药或者是疗效确切、安全性好的已上市药品。由于生物等效性试验可节省人力、经费和时间，在临床试验评价中越来越被重视，对口服的剂型改革新制剂和仿制药更为常用。

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第一章概论

临床试验和生物等效性试验都是在人体进行的，必须遵守《药品临床试验管理规范》(good clinical practice,GCP)规定。新药临床试验须获得国家食品药品监督管理局(China Food and Drug Administration,CFDA)的药物临床研究批文，仿制药生物等效效

性试验必须在CFDA备案，并经有关部门检验合格的药品方可用于临床研究。药品临床

研究实施前，应将已确定的临床研究方案和临床研究负责单位的主要研究者姓名、参加研究单位及其研究者名单、伦理委员会审核同意书、知情同意书样本等报送国家食品药品监督管理局备案，并报送临床研究单位所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局，并且受试者必须签署知情同意书后方可进行临床试验研究。.

(二)上市后药品的临床再评价

上市后药品的临床再评价包括两部分，其一是V期临床研究试验，目的是考察在广

泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益和风险关系，改进给药剂量等；其二是药品已上市多年，经广泛临床应用发现尚存在疗效的确切性或安全性的问题。因此，也可以说已上市药品的再评价大多数是有针对性地进行的，评价的结果可供药政管理部门作为撤药、改进生产工艺或修改药品使用说明书的科

学依据。CFDA对于该项工作高度重视，2016年启动了对基本药物目录中的仿制药一致

性评价工作，今后将开展中药注射剂、其他仿制药以及一些疗效有争议的药品再评价工作。通过再评价，一些疗效不确切或不良反应多的药物将被淘汰。此外，药品再评价的结果也是遴选国家基本药物、非处方药的重要依据。

二、临床药动学研究

临床药动学主要研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄等体内过程的动态规律，并运用数学图解或方程式来表达其规律。药物的治疗和毒性作用的强度常取决于药物对特殊受体结合的效应和作用部位的药物浓度，而后者与血药浓度相关，并取决于药物的体内过程和给药方案。因此，药动学的研究对指导新药设计、优选给药方案、改进药物剂型，提供高效、速效或长效、低毒副作用的药物或制定合理的给药方案等方面都有十分重要的意义。

(一)制定合理用药方案

1.拟定新药给药方案

I期临床试验时，在人体耐受性试验中获得药物最大的安全剂量后，进一步研究该

药的体内动力学研究，要求通过在治疗量范围内设置3个剂量的单次用药获得的药动学参数，如峰浓度（Ca)、达峰时间（Tr)、消除速率常数(K)、消除半衰期(t2)

和清除率(CL)等参数，为Ⅱ期临床制定试用的给药方案。

2.制定上市药物个体化给药方案

由于新药的给药方案是基于少部分人群的药动学数据，是将人群看成是均一的整体情况下制定的。药品在上市以后，不同的个体对药物的反应不同，需要针对每一个个体制定个性化给药方案，因此，必须阐明引起药物反应个体差异的机理（如生理病理因素、环境因素、遗传因素以及药物相互作用等)，才能进一步制定更加精准的给药方案。由于人们对生命现象和生命过程认识的局限性，研究药物反应个体差异的原因也是一个

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临床药理学

不断深入的永无止境的过程。

3.治疗药物监测

,些治疗范围较窄而药物体内过程个体差异较大的药物，如强心苷(cardiac glyco-side)、苯妥英(phenytoin)、氨基糖苷类抗生素(aminoglycoside antibiotics)、茶碱(theophylline)等在应用时，要达到使药物充分显效，又不产生不良反应的浓度，有时需要根据每个患者具体情况制定治疗方案。对于肝、肾功能不全的患者，调整用药方案更为必要，而进行治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM)就能达到此目的。

近年来，我国TDM工作已逐步开展，并规定为三级甲等医院必须具备的医疗条件。目

前，较常进行监测的药物有地高辛(digoxin)、苯妥英(phenytoin)、卡马西平(carbamazepine,酰胺咪嗪)等抗癫痫药及环孢素A(ciclosporin A)等。

(二)加深对药物相互作用及其原理的认识

药物相互作用(drug interaction)是指并用或者先后用两种以上药物时发生药效降低或毒性增加的作用。药物间的相互作用可分为三种：一是在体外两药以上配伍时，药物直接相互作用导致理化性质的改变，如沉淀、变色等，使药物疗效降低或毒性增加，常称为配伍禁忌；二是在体内两药合用产生药效学（包括疗效和毒性）的协同和对抗：

三是在体内两药在药动学过程的相互干扰，使药物的吸收、分布、生物转化和排泄发生变化，使血药浓度过高或过低，从而引起疗效及毒性的变化。药物在吸收上的相互作用，受pH值或离子因素等的影响。例如：抗结核药利福平与对氨水杨酸(PAS)合用时，可妨碍利福平的吸收；二价或三价金属阳离子可与氟喹诺酮类抗菌药络合，使其吸收减少，吸收减少的药物其血药浓度下降，疗效降低。药物在分布上的相互作用，一些血浆蛋白结合率高的药物，一旦被另一种药物竞争结合使其结合率发生改变，游离血药浓度增加，就会引起中毒。'例如，抗凝血药华法林(warfarin)的血浆蛋白结合率为98%,当它与保泰松(phenylbutazone)、水杨酸(salicylic acid)类或苯妥英钠(pheny-toi)联合应用时，如果华法林的血浆蛋白结合率下降2%，那么其药效就相当于常用量的1倍，就可能导致致命的出血。药物体内生物转化过程的相互作用是最常见和最重

要的例子，由于对肝药酶细胞色素C氧化酶(CYP)的深入研究，已知涉及CYP1A2

CYP3A4、CYP2C及CYP2D6的底物有60多种（或类，如B受体阻断剂，HMG-CoA还

原酶抑制剂等)，其中属CYP3A4底物的药物尤为常见，因此，当这些药物与这些CYP

亚酶的诱导剂或抑制剂联合使用时，就会出现疗效降低或毒性增加。例如：环丙沙星(ciprofloxacin)与茶碱(theophylline)合用时可出现中枢兴奋、心悸等茶碱中毒现象；红霉素(erythromycin)或酮康唑(ketoconazole)与特非那丁(teldane)或阿斯咪唑(astemizole)合用时，可使特非那丁和阿斯咪唑产生心电图Q-T间隔延长，严重者可引起尖端扭转型心动过速致死。药物在排泄方面的相互作用主要是尿中pH值的变化影响肾小管的重吸收或通过竞争肾小管细胞的主动转运系统，减少其中一种药物的排泄。例如，丙磺舒(probenecid)与头孢菌素(cephalosporin)合用，可抑制后者的肾小管排泄而血药浓度上升，增强其全身的抗菌效果。

(三)遗传药理学/药物基因组学研究

遗传药理学(pharmacogenetics)/药物基因组学（pharmaeogenomics)是研究个体

第一章概论

药物基因差异对药物反应的影响，由于基因突变，引起其下游的蛋白分子（酶、转运体、受体等)表达变化或者活性改变，导致功能变化从而使药物在体内的疗效发生改变。可表现在药效学和药动学两方面。近年来，由于基因检测技术的快速发展，越来越多的药物基因组学研究成果运用到临床，指导个体化用药。早期的研究成果主要反映在与药物体内过程相关的药物代谢酶和转运体的基因多态性(polymorphism)以及跟疗效和毒性相关的受体或靶标的基因多态性。通常，对于这些引起药物疗效改变的分子，成为生物标志物(biomarker),临床上可以检测这些生物标志物来指导临床个体化用药。

近年来，表观遗传学（如基因修饰、核受体调控、小分子RNA)、转录组学、代谢组学

等的研究发现了很多其他因素也可以影响药物的疗效。

(四)促进新药的发展

新药的开发可来自药效学的筛选结果，也可以通过药动学和生物制剂研究发展新药。

1.发展新药

通过药动学的研究可以了解药物在吸收、分布和消除过程，发现药物存在疗效低或产生不良反应的因素，从而选择出优良的新药。例如：氨苄西林(ampicillin)口服生物利用度低(30%~50%)，但在苯环上加上羟基的阿莫西林(amoxicillin)生物利用度可达90%；二代、三代头孢菌素如头孢呋辛(cefuroxime)、头孢他美(cefetamet)和头孢泊肟(cefpodoxime)注射剂，临床上是有效、安全的抗菌药，然而，口服时不易吸收，故治疗效果差，但它们与酯结合成前体药，在胃肠道黏膜水解后释出原药就可发挥其抗菌作用。因此，提高药品的生物利用度是发展新药的重要途径。另一方面，改变药物体内代谢环节，提高疗效或降低不良反应是发展新药的另一途径，例如：第二代抗组胺药的特非那丁在肝代谢后的活性代谢物非索非那丁(fexofenadine)药效比原药强，但心脏毒性明显降低，因而成为新的抗组胺药；碳青霉烯类抗生素亚胺培南(imipenem)

体外试验时，具有抗菌谱广、杀菌力强，对多数B一内酰胺酶稳定等优点，但体内试验

时，却疗效不佳，经动物体内药动学研究发现，亚胺培南在动物和人体近端肾小管细胞中被脱氢肽酶代谢失活，其代谢物对某些动物肾脏有一定毒性，如果加入脱氢肽酶抑制剂西司他丁（cilastatin)(1:1)联合应用，就可以提高疗效、减低毒性。通过药动学研究寻找疗效高，不良反应轻的新药的例子极多，受到国际上制药企业的重视。

2.研制新剂型

研制新的药品剂型的目的，不仅外观上具有色、香、味等诱人乐于服食的特点，更重要的是根据临床用药的需要而设计释药特点。例如，分散片、咀嚼片、混悬剂等速释制剂，可迅速地使药物释出，通过胃肠道吸收而发挥疗效，这些制剂通常可在服药后20~30mi内达峰浓度，起效快，退热止痛药的速释制剂就是例子。但对于治疗慢性病的药物，相反地，缓（控）释制剂更为合适，因为缓（控）释制剂可以减少用药次数，增加患者依从性，保证疗效，同时还可能降低因药物峰浓度过高而产生的不良反应。例如，硝苯地平（nifedipine)、氨茶碱(aminophylline)、沙丁胺醇(salbutamol)等缓（控）释制剂都是深受医生和患者信赖的药品。不同释药特点制剂的研制都是以药动学参数稳态血药浓度(steady state plasma concentration,Css)和生物利用度为依据

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临床药理学

的。此外，生物利用度研究还可以作为衡量药品和制剂的质量标准，也是药品临床研究的一种途径。

三、药品不良反应监测

药品不良反应(adverse drug reaction,ADR)是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。由于药物质量问题、超量、用药途径与方法不当引起的与用药目的无关或意外的有害反应，在广义上说亦属药品不良反应，但不属于药品不良反应监测的范畴。

虽然上市药品已通过较详细而又系统的临床前药效学、药动学和安全性试验（包括急性毒性、长期毒性、致突变、致畸及致癌试验)及临床试验，然而，临床前的安全性试验是在动物身上进行的，药效反应与药物代谢与人存在明显差异。据文献报道，人体用药的不良反应与药品动物毒性研究结果相关率仅5%~25%，而且，上市前药品的临

床试验也有很大的局限性，对于一个创新的一类药，从I期到Ⅳ期临床受试人数不超过

3000例，临床上要监测一项不良反应的可能性(95%概率)所需病例要增加3倍。因此，一些较罕见但又严重的不良反应往往在上市后才被证实。例如：非那西丁(phenacetin)引起的急性肾乳头坏死的严重毒性更是在临床应用十几年后才发现；1985年调查上海某儿科医院发现庆大霉素引起耳聋并非少见，这也在应用庆大霉素(gentami-ci)多年后才了解到的。此外，不合理的多药合用，药物的不良反应更多见。国外报道，合用6种或更多种药时，不良反应率可达81.4%。然而，要搞好这项工作必须建立不良反应监督系统，经常收集详细登记的报告材料，并对资料加以科学处理，这样才可以及时掌握药物在人群中的不良反应情况，及早作出判断和采取必要措施，淘汰毒副作用大的药物。我国卫生和计划生育委员会及食品药品监督管理总局为了加强药品不良反应监管工作，联合制定了《药品不良反应报告和监测管理办法》，明确指出：药品不良反应报告和监测的目的是为了加强上市药品的安全监管，规范药品不良反应报告和监测的管理，保障公众用药安全；并建立了各级药品不良反应监测专业机构明确其职责：规定了药品生产企业、药品经营企业、医疗卫生机构是实施药品不良反应制度报告主体，拟定了奖励和处罚方法。这些措施对我国药品不良反应监测工作发挥了巨大的积极作用。

第三节

临床药理学的任务与职能

临床药理学是一门新兴学科，它不仅与临床用药有密切关系，更重要的是它对国家药品的生产和管理都起着支持和促进作用。临床药理学的任务与职能如下。

一、药品临床评价

药品临床评价包括新药临床试验和已上市药再评价，这是国家药政管理部门对加强药品管理的重要措施，是保证人体有效安全用药的科学依据。而药品临床评价是临床药

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