《化学创新药物研发》沈竞康著|(epub+azw3+mobi+pdf)电子书下载
图书名称:《化学创新药物研发》
- 【作 者】沈竞康著
- 【丛书名】精准医学出版工程
- 【页 数】 380
- 【出版社】 上海:上海交通大学出版社 , 2019
- 【ISBN号】978-7-313-22622-8
- 【价 格】158.00
- 【分 类】化学药剂-研制
- 【参考文献】 沈竞康著. 化学创新药物研发. 上海:上海交通大学出版社, 2019.
图书封面:
图书目录:
《化学创新药物研发》内容提要:
本书为“精准医学出版工程精准医学药物研发”丛书之一。本书第一次集中收集了数个具有我国自主识产权的化学创新药物的研发历程,系统介绍了化学创新药物研发在精准医学时代的最新前沿进展,尤其邀请了部分近年来我国自主研发并成功上市的化学创新药物的主要研究者,介绍了他们的研发经验及未来发展趋势。具体内容包括概述、缺血性脑血管疾病精准医学和药物研发、环氧化酶-2抑制剂和精准医学、高血压循证医学和创新药物研发、糖尿病药物敏感人群和创新药物研发、EGFR基因突变和分子靶向抗肿瘤药物研发、VEGFR小分子靶向抗肿瘤药物研发、亚型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂研发、ALK基因改变和分子靶向抗肿瘤药物研发、布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)分子靶向抗肿瘤药物研发、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路和分子靶向药物研发、CMET基因扩增和分子靶向抗肿瘤药物研发等。希望为广大化学创新药物研究工作者、研究生提供在精准医学时代新药研发的思路。
《化学创新药物研发》内容试读
迈向精准医学时代的化学创新药物研发
近年来,新一代基因测序、多组学等生命科学和医学前沿技术飞速发展,生物信息学与大数据科学交叉应用,迎来了精准医学(precision medicine)的新时代。精准医学是一种将个人基因、环境和生活习惯差异考虑在内的防治疾病的新概念,期望实现对合适的患者,在合适的时间,进行合适的治疗。精准医学的发展将给现有药物的精准用药和满足精准医学的创新药物研发都带来前所未有的机遇和挑战。如何借助精准医学的新思想、新方法与新技术,提升创新药物研发效率,攻克临床上尚没有有效治疗手段的疑难杂症,突破既有药物尚不能完全满足的临床需求,是现阶段面临的主要问题。精准医学驱动创新药物研发模式,从传统的基于“疾病表型”的研发模式向基于“疾病分子分型”的研发模式转变。本章结合创新药物研发现状,从多角度分析精准医学的发展是如何影响创新药物研发模式转变的,是如何颠覆创新药物研发的思维和方法的。
1.1精准医学给创新药物研发带来的机遇和挑战
新一代基因测序以及多种组学技术的发展给以肿瘤为代表的重大疾病的个性化治疗药物以及罕见病治疗药物的研发带来前所未有的机会。迄今为止,创新药物研发前赴后继,不断取得新的进步,但也面临种种新的困难和挑战。一方面,在临床上依然有许多重大疾病缺乏有效的治疗药物;另一方面,药物研发的未知风险越来越大。即使早期获得具有突破性疗效的候选药物,也可能在临床试验后期失败。近年来,分子靶向药物在肿瘤等疾病的治疗领域取得了突破性的进展,但随之而来的耐药性问题也面临远期疗效的严峻考验。精准医学理念的应用,丰富和完善了原有疾病分类体系,从分子分型的角度,针对合适的患者群体,为尚无有效治疗方案的疾病诊治带来曙光。随着基因组学、蛋白质组学以及代谢组学等大数据的日渐积累及其在医药领域的深度融合应用,精准医学或将给创新药物研发带来革命性的变化。
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化学创新药物研发
1.1.1从转化医学到精准医学的发展之路
自l960年以来,美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)推出的基础研究一发现一设计一临床前开发一临床研究等过程的新药研发工作流程,可以说是最早的“转化研究”四。1992年,美国华盛顿大学医学院神经科医生Choi在《科学》(Science)杂志上首次提出从“实验室到临床”再从“临床到实验室”(bench tobedside,B2B)的观念。l996年,转化医学(translational medicine)作为新名词第一次出现在《柳叶刀》(The Lancet)杂志中。转化医学是双向循环的基础医学研究和临床治疗、医疗新产品开发的思维方式,是以临床观察和需求为切入点开展基础研究,将不同阶段的基础研究成果转化成可用于临床的产品。转化医学的发展对近几十年的新药研发起了积极作用,为患者带来了一定福利,但与人们的期望值还存在较大差距。2001年
的统计数据显示,在FDA批准上市的新药中,有相当大比例的药物对某些疾病的疗效
不够确切。在FDA统计的9类临床疗效不佳的药物中(见图1-1),多数药物的临床疗
效实际上不超过50%。在这9类药物中,临床无效率最高的是抗癌药物,临床无效率高达75%;阿尔茨海默病治疗药物的无效率也高达70%;骨质疏松症治疗药物的治疗效果也很不乐观,其无效率高达52%;关节炎、偏头痛及哮喘治疗药物的无效率也在40%~50%:糖尿病(diabetes mellitus,DM)治疗药物虽屡有建树,但其高达43%的无效率也令人难掩失望)。显然,人类在提高现有临床药物治疗有效性上还有很漫
抑郁
哮喘
0以
心律失常
糖尿病
3%
偏头痛
关节炎
骨质疏松症
2%
阿尔茨海默病
70%
癌症
元庆庆元庆元元元75%
图1-1FDA统计的9类临床疗效不佳药物的无效率
(图片修改自参考文献「2])
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1迈向精准医学时代的化学创新药物研发
长的研究之路要走。当前社会人口老龄化严重,人们除了对肿瘤的有效治疗药物有需求外,对阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)、骨质疏松症、关节炎、偏头痛、哮喘等严重影响生活质量的疾病治疗药物也有迫切需求。人们对健康生活的追求是未来社会永恒的旋律。
20世纪80年代,循证医学(evidence-based medicine,EBM)开始兴起。循证医学的创始人之一David Sackett将循证医学定义为:慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最好的研究依据,同时结合医生个人的专业技能和多年临床经验,考虑患者的价值观和愿望,将三者完美结合,制订出患者的治疗措施。循证医学注重证据即临床试验中所获得的客观、可靠的疗效,收集证据强调系统、全面;研究方法以患者为中心,关注群体防治,以获得满意的终点指标,循证规范;研究方案不是单纯依靠个人的临床经验,而是通过大样本随机对照试验,遵循客观的临床科学研究产生的最佳证据,并且制订临床决策还要考虑患者的选择。因此,循证医学曾被认为是实现转化医学的最主要手段③)。但是,由于循证医学是基于从许多相同症状患者身上获得的研究结果,以病为本,往往会发生“一刀切(one size fits all)”的现象,难以准确区分疾病的异质性。在药物治疗的过程中,导致较多患者服药无效的深层原因就是没有实施个性化治疗。例如,循证医学采用的临床疗效评价的效应指标之
需要治疗的病例数(number needed to treat,
NNT)兴起于20世纪80年代,也是一种对临床药物或其他治疗效果的评价指标。
NT是指有多少人接受治疗或预防(服药)才能确保其中一人有效或受益。经过大量
的临床调查,NT显示的药物疗效低下,不如人意。因为由于基因、环境和生活方式不
同,很多人的疾病痊愈不是药物作用的结果,而是机体自我修复的结果。从T的角
度来看,在一般的临床治疗中,NNT为30就已相当不错。这也提示,药物的研发和使
用,如果不是针对每一个个体,至少也需要针对小众人群精准开展。随着医学科学的发展以及各学科的广泛融合,个性化医学逐渐走入人们的视线,这一概念最早由美国的《化学化工新闻》(Chemical and Engineering News)杂志提出。个性化医学是根据不同患者群体独特的临床、遗传、基因组和环境信息,设计有针对性的个体化治疗方案和用药。个性化医学与精准医学一脉相承,目标就在于改变传统的“一刀切”的医疗模式,针对特定群体与个体使用能对其产生最佳疗效的药物和剂量,在提高疗效的同时,最大限度地降低药物的不良反应,对患者实现“量体裁衣式”的治疗手段
2010年,美国首次提出“精准医学”概念。2015年1月20日,美国总统奥巴马在国情咨文中从国家战略层面提出了“精准医学计划”(Precision Medicine Initiative),正式揭开了精准医学从概念到实践与应用的帷幕,希望借此医学新思想引领一个医学新时代。2016年,美国国会通过的《21世纪治愈法案》(21 st Century Cures Act)进一步强化了精准医学在药物开发中的作用。“精确医学计划”希望加强癌症和糖尿病等疑难慢性病的研究,提高其治愈率,短期目标是为癌症的治疗寻找更加有效的治疗手段。精准
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化学创新药物研发
医学是以个性化医学为基础,应用现代遗传技术、分子影像技术、生物信息技术,结合患者生活环境和临床数据,实现精准的疾病分类及诊断,制订具有个性化的疾病预防和治疗方案。与传统医疗相比,精准医学显示了更多的优势:提早评估,预防风险;提高医疗效率;提高患者的生活质量;通过合理预防及治疗减少整体医疗支出。近年来,基因组学研究的重大突破,大数据和新一代基因测序技术的迅猛发展,给精准医学的发展奠定了坚实的基础。明确疾病的分子分型和精确的诊断,才能应用精确的药物,制订精准的治疗方案。
精准医学的实现与个性化药物研发及药物个性化使用须臾难分。人们对疾病分子分型的进一步认识,尤其是对肿瘤等异质性疾病的深人研究,为个性化药物研发奠定了深厚的科学理论与实践基础,为以小分子“重磅炸弹”药物为导向的新药研发模式寻找到突破瓶颈的切入点。美国个性化医学联盟(Personalized Medicine Coalition,PMC)对个性化药物的定义为具有特定生物标志物(biomarker)标签的治疗产品,同时伴随特定的诊断工具,帮助个体患者在产品使用过程中进行用药决策和使用程序的指导。近年来,个性化药物研发在新时代创新药物发展中已有所建树。据美国个性化医学联盟
统计,2014一2017年期间,FDA批准的个性化药物在获批新药中的比例,由2014年的
21%上升到2017年的34%(见图1-2)。FDA批准的个性化药物的总数为44个,占新
药总数的28%。其中,抗肿瘤个性化药物有21个,占个性化药物总数的47%。肿瘤领域的个性化药物研发成果显著,主要得益于人们对癌基因依赖和肿瘤异质性等肿瘤生物学本质认识的不断深入。人类对肿瘤的认识突破了以往的组织学、病理学分型,进入了基于基因异常的分子分型新时代,肿瘤的药物治疗逐渐从化疗模式进入分子靶向治
50
40%
45
34
35%
40
28%
27%
30%
3
25%
20%
9
46
15%
15
22
10%
10
16
9
13
5%
6
0
2014
2015
年份
2016
2017
■个性化药物总数
■新药总数
一个性化药物占比
图1-22014一2017年FDA批准的个性化药物数量
(图中数据来自美国个性化医学联盟网站,网址为http://www.personalizedmedicinecoalition.org'Userfiles/PMC-Corporate/file/PM_at_FDA_2017_Progress_Report.pdf)
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1迈向精准医学时代的化学创新药物研发
疗时代[)。近年来,针对BRAF、EGFR、ALK和BCR-ABL等基因突变癌症的小分子
激酶抑制剂相继上市,并取得了良好的治疗效果,为肿瘤个性化药物的进一步发展奠定
了基础。个性化药物在其他疾病治疗领域也有不凡表现:2014一2017年,FDA批准的
丙型肝炎治疗领域的个性化药物为7个,占新药总数的16%;神经和精神领域的个性化药物有6个,代谢领域的个性化药物有4个,心血管疾病领域的个性化药物也有2个获批。总之,疾病治疗正从传统的“一刀切”模式向利用分子信息提高疗效的更加有效的个性化医疗模式转变。
1.1.2创新药物研发的现状与机遇
新药研发是一个漫长而艰难的过程,具有“三高一长”的典型特征,即高投入、高风险、高回报及周期长。从整个研发历程来看,在500010000个候选化合物中,最终可能只有一个化合物能成为新药上市;一个创新药的研发周期可长达10年,甚至更长;平均每个创新药的研发费用可达数十亿美元。
据调查,2006一2015年,新药从I期临床研究到最终获批上市的成功率仅为
9.6%。神经系统疾病、心血管疾病、精神疾病和肿瘤药物研发的成功率均不足10%,其中抗肿瘤药物研发的成功率最低,仅为5.1%(见图1-3))。创新药物临床研究失败的最主要因素在于疗效不佳,其次是安全性问题。面对高额的研发成本,如何提高创新药物研发的成功率是制药企业关注的核心问题。
30%26.1%
25%
20%
19.1%
15%
17.1%16,3%15.3%15.1%14.7613.2%12.8%
1.4%11.1%9.6%
10%
8.4%
6.6%6.2%5.1%
5%
0血液传染病眼科疾病其他肠胃疾
代谢性疾病内分泌疾病
过敏症泌尿系统疾病
呼吸系统疾病自身免疫病所有疾病心血管疾病
神经系统疾病精神疾病肿瘤
治疗疾病
图1-32006一2015年新药从I期临床研究到获批上市的成功率
(图片修改自参考文献[7])
个性化药物研发大大提高了治疗效率,降低了医疗资源浪费,给患者带来了希望。以肿瘤为例,临床医师可结合患者的基因组数据对其所患肿瘤进行更加精准的分类,从
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化学创新药物研发
而选择更有针对性的药物或药物组合,实现对肿瘤患者的精准治疗。例如,西妥昔单抗(cetuximab)可以用来治疗K-RAS基因野生型的结直肠癌患者,但是对K-RAS基因突变的患者无效,医生在使用西妥昔单抗对结直肠癌患者进行治疗之前,必须先对患者
进行K-RAS基因检测,否则盲目地使用该药不仅会造成医疗资源的浪费,而且有可能
耽误患者的病情。
精准医疗理念融入医药领域的发展不仅为患者带来福音,而且也使许多既有药物“起死回生”。精准医疗的核心在于为创新药物找到合适的靶点、合适的适应证、合适的人群,进而提高药物疗效。重获新生的多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]抑制剂奥拉帕尼(olaparib)是阿斯利康公司早期用于治疗广泛的浆液性卵巢癌患者的首创新药(first in class)。然而,2011年12月该药针对浆液性卵巢癌的开发却遭到终止,主要原因在于一项Ⅱ期临床试验的分析结果显示,患者的总生存期并没有得到延长。除此之外,当时还没有摸索出一个可用于Ⅲ期临床试验的合适药物剂量。直到20l3年3月,英国伦敦大学癌症研究所的肿瘤学家Jonathan Ledermann
对试验数据重新进行分析时发现,奥拉帕尼对BRCA基因突变的患者有明显的疗效,奥
拉帕尼维持疗法取得了34%的总缓解率,中位缓解持续时间为7.9个月,与安慰剂组相比,奥拉帕尼显著延长了患者的中位无进展生存期(progression free survival,.PES;
11.2个月s.4.3个月,P<0.00001)。随后,阿斯利康公司将研究聚焦在携带
BRCA1基因或BRCA2基因突变的癌症患者身上,并且启动Ⅲ期SOLO项目,旨在调
查奥拉帕尼作为一种单药疗法,用于携带BRCA基因突变且对铂敏感卵巢癌患者的维
持治疗。2014年12月,奥拉帕尼最终获得FDA的批准,用于BRCA基因突变晚期卵
巢癌的三线治疗,成为第一个成功走向市场的PARP抑制剂。可见,利用精准医疗的理
念,对临床试验结果进行系统分析,从而对试验人群重新分类,制订更加合理的临床试验方案,将给创新药物研发带来更多机会。
在精准医学时代,靶向治疗是药物治疗发展的重点之一。在过去的20年里,平均每年发现5.3个新的药物靶点)。在过去的10年里,分子靶向药物的研发主要聚焦于
蛋白激酶领域。伊马替尼作为第一代酪氨酸激酶抑制剂,通过竞争性地与BCR-ABL
激酶上的腺苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP)结合位点结合,抑制其酪氨酸激酶
活性,从而特异性地抑制BCR-ABL阳性细胞的增生并诱导其凋亡。伊马替尼成功地
用于慢性粒细胞白血病慢性期的一线治疗,使分子靶向药物研发受到了科研人员的热切关注。然而,依靠传统研究发掘药物靶点相对困难,尤其是对于一些罕见的变异基因及变异形式。随着第二代基因测序以及新型基因编辑技术的发展,很多疾病的罕见基
因变异形式被相继发现。以非小细胞肺癌为例,除相对常见的EGFR基因突变(17%)
外,多种低频或罕见基因突变,如BRAF(9%)、BRCA1(2%)、BRCA2(5%)、ROS1
(7%)、ALK(5%)及RET(4%)等基因突变相继被发现。另外,这些基因突变也存在
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作者:柏小丽
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