YouTue测试随机播放视频的随机播放按钮YouTue正在测试一项新功能，该功能允许用户随机播放视频。此功能称为“随机播放”按钮，它位于YouTue视频播放器的右下角。当用户点击该按钮时，YouTue将从用户的观看历史记录中随机播放一个视频。此功能对于想要发现新视频的用户非常有用。它也是一种很好的方式来摆脱YouTue的算法，该算法通常会向用户推荐与其观看历史记录相似的视频。随机播放按钮目前仅适用于移动设备。YouTue表示，它计划在未来将其推出到桌面版网站和智能电视上。以下是有关随机播放按钮的一些其他详细信息：随机播放按钮仅适用于已登录YouTue帐户的用户。随机播放按钮不会播放用户已观看过的视频。随机播放按钮不会播放包含暴力、色情或其他可能令人反感的内容的视频。用户可以随时点击随机播放按钮以播放不同的视频。随机播放按钮是一个很有趣的新功能，它可以帮助用户发现新视频并摆脱YouTue的算法。此功能目前仅适用于移动设备，但YouTue表示，它计划在未来将其推出到桌面版网站和智能电视上。...

2024-01-09 随机播放按钮 随机播放 按钮在哪

正常人随机血糖值范围是多少正常人随机血糖值范围为3.9-6.1mmol/L。血糖值受多种因素影响，包括：进食量运动量胰岛素分泌量肝脏糖原分解量肾脏糖排泄量血糖值升高可能预示着以下疾病：糖尿病胰岛素抵抗胰腺炎库欣综合征甲状腺功能亢进肾上腺素瘤嗜铬细胞瘤血糖值降低可能预示着以下疾病：低血糖症胰岛素分泌过多阿狄森氏病垂体功能低下肝功能衰竭肾功能衰竭当血糖值异常时，应及时就医，以明确病因并接受相应治疗。...

2024-01-08 正常人随机血糖正常值是多少 正常人随机血糖标准是多少

...

2023-12-30

...

2023-12-30 高聚物玻璃态 高弹态

图书名称：《通过热与温度的分析理解分子集合》【作者】那仁格日乐著【页数】177【出版社】北京：北京邮电大学出版社,2018.12【ISBN号】978-7-5635-4336-6【价格】28.00【分类】聚集体-研究【参考文献】那仁格日乐著.通过热与温度的分析理解分子集合.北京：北京邮电大学出版社,2018.12.《通过热与温度的分析理解分子集合》内容提要：本书主要从自然科学物质世界的日常性出发，与其背后的普遍的、抽象的热力学原理为结合点，详细阐述了从卡诺、克劳修斯开始的热力学的发展历史，柔粘性结晶，非平衡状态的物质-玻璃状态，特殊重要的物质-水等自然科……...

2023-12-27 集合的概念视频讲解高一数学 集合竞价挂单成交规则

自编选号和随机选号可以切换吗？可以。自编选号是指彩民自己选择号码，可以根据自己的喜好、生日、纪念日等有意义的数字进行组合，也可以根据一些数学公式或统计数据来选择。随机选号是指彩民通过电脑或手机应用程序随机生成号码，这种方式可以避免人为因素的影响，完全依靠运气。自编选号和随机选号是可以切换的。彩民可以根据自己的喜好和需求，选择使用自编选号或随机选号的方式。切换方式的方法：在购买彩票时，选择“自编选号”或“随机选号”的选项。如果选择“自编选号”，则需要输入自己选择的号码。如果选择“随机选号”，则系统会自动生成一组随机号码。需要注意的是，自编选号和随机选号的中奖概率都是一样的。因此，彩民不必纠结于哪种方式更好，只要选择自己喜欢的就可以了。...

2023-12-20 自编随机要在同一天吗 自编 随机 先后顺序

质心教育【2020春】佛脚班细胞生化分子3讲...

2022-12-14 2020细胞生物学最新研究成果 2020细胞培养经费

初中化学实验演示视频大全1-10镁燃烧氧气的实验室制法有关分子性质，化学实验是个非常重要的考点，帮助学习！初中物理在掌握方法的情况下是不难的，理解概念：概念是对事物认识的定义。有一定的定义规则，知识内延和外延。运用规律：学会对规律的正确运用。规律不是死的，是在一定条件下才成立，因此你需要知道，什么情况下用阿基米德原理，什么时候用杠杆原理，什么情况是电流与电压成正比等。综合把握题意，分清主次是解题的前题，这是对付综合性较强题目的原则。初中化学是较为零碎的入门学科，不像物理较为系统。当然初中物理和化学都只是皮毛而已。只不过，学习物理需要较强的思维能力，分析能力，需要抽象与形象的结合，也需要一定的数学基础。而初中化学基本上掌握几个概念、定义及几个规律就可以了，学起来要简单。从锻炼思维能力的角度上讲，我袁欢学物理，实验也很多，能引发思考！1、镁在空气中燃烧：2Mg+O2点燃2MgO2、铁在氧气中燃烧：3Fe+2O2点燃Fe3O43、铝在空气中燃烧：4Al+3O2点燃2Al2O34、氢气在空气中燃烧：2H2+O2点燃2H2O5、红磷在空气中燃烧：4P+5O2点燃2P2O56、硫粉在空气中燃烧：S+O2点燃SO2化学实验是可以让你对课本知识更加印象深刻的做法，所有的化学反应都会让人印象深刻，从而对化学产生兴趣！...

2022-12-14 制作氧气化学实验 氧气化学实验

很多学生都不爱学生物，因为生物要学的知识太多了，22届-高三生物张鹏暑假班A+高考细胞分子基础生命，轻松学生物！关于必修第一册，我想说的是，要记的东西比较多而且是正个生物的基础重点,新陈代谢这一块在生物中是起主导地位的,而且考试绝对是会出题目的!第一册的学习主要是一记忆为主!生物很多东西比较细,教材的话包括小字部分也不容忽视的,那些也是会考的!学习的话可以买一本参考书和没章节的配套试题,参考书的话可以让你知重点,有的放矢!试题没章节学完后自己测试自己,就可以知道哪些是还没有搞清楚的，这样就可以知道自己薄弱的地方,还可以了解一下高中生物题目的出题深度和技巧!不做题是绝对不行的2.必修第二册:主要是遗传,这也是生物最重点也是难点的一块,在整个生物中这一块比较活,解遗传题目灵活性比较高!你如果要想学透彻的话一定要找生物老师给你讲解一下,你可以和他讲明你的情况!估计这一块下的工夫比较大!做题目的话最好是做那些以前的高考题和模拟试题,但是没学透彻的话估计那些题目对你来说比较困难!做遗传分析题目的时候千万不能卡住在一个地方,然后就去看下答案!这样绝对提高不了!学了生物感觉时间紧迫，又不敢放松，总感觉耽误了主课的学习！但是别担心，选择好的学习资料只会让你事半功倍！...

2022-12-14

图书名称：《中国分子神经病学》【作者】余元勋等主编【丛书名】中国分子医学系列丛书【页数】576【出版社】合肥：安徽科学技术出版社,2015.08【ISBN号】978-7-5337-6638-2【价格】98.00【分类】分子生物学-神经病学【参考文献】余元勋等主编.中国分子神经病学.合肥：安徽科学技术出版社,2015.08.图书封面：图书目录：《中国分子神经病学》内容提要：本书是医学分子系列中的一部，作者搜集了国内外尤其是国外近年来关于各种神经内科疾病的发病机制、诊断和治疗方面的最新成果，从分子层次上进行了系统的梳理、归纳和阐发，并兼顾中医药方面的诊治方法。全书体例一致，层次清晰。《中国分子神经病学》内容试读第一章钾离子通道与神经疾病一、概论神经细胞信号传递主要是化学信号传递如神经递质与激素，还有快速的电信号沿细胞膜传递等。化学信号传递与电信号传递，都参与离子通道的开关、离子在膜内外的转移，再影响细胞内外的离子的水平与细胞膜电位，细胞膜电位等也能调节离子通道的开关。离子通道的开关很快，但能引发神经细胞几分钟到几小时的生化反应。20世纪后期，膜片钳技术、X射线晶体衍射技术、基因芯片技术、蛋白质芯片技术、蛋白质组学技术、转基因技术、离子通道突变技术等应用于神经细胞电生理学研究后，可直接在神经细胞膜对各种离子通道的离子电流进行测定，从而能在神经细胞上研究各种离子通道的作用。已发现的神经细胞的离子电流有：I、IcrL(Ic常被细胞质高水平钙离子引发，能促进复极化)、IW、IK、IKa、IKr、Io、IKAC、IKAP、IKP、IKG、IK、Ii、Ia、IaC、Ium、I、IAHP、IK(常被强的去极化而引发，能促进复极化)、IA、IM(对乙酰胆碱敏感，可被去极化而引发)、Ik(促进到达静息膜电位)、I等。离子通道(iochael)是一类跨细胞膜糖蛋白，常由多个亚单位组成水溶性离子通过的孔道。一些离子通道家族成员常有相似的组成、结构（如电压门控钙离子通道家族，常有一段跨膜片段区)、开关功能、对离子的选择性；离子通道开放时，离子流动的方式是被动扩散（从膜的高离子水平侧，穿膜流向低离子水平侧)，能沟通细胞膜两侧的离子，允许离子在化学梯度下，以10？个离子/秒的速度通过，使不能随意跨膜转运的亲水性离子，能经离子通道进行跨膜转运。离子通道有离子通过的选择性与门控性，离子通道内有离子选择性通过相关结构与门控结构。在神经细胞处于静息态时，神经细胞膜的钾离子通道对钾离子的通透性，比钠离子通道对钠离子的通透性大100倍，易排出钾离子：而在神经细胞兴奋态时，钠离子通道对钠离子的通透性，比钾离子通道对钾离子的通透性大15倍，钠离子易进人神经细胞。钠离子在神经细胞内的水平为10mmol/L,在神经细胞外的水平为130mmol/L钾离子在神经细胞内的水平为150mmol/L,在神经细胞外的水平为5mmol/L氯离子在神经细胞内的水平为4mmol/L,在神经细胞外的水平为120mmol/L。研究发现，离子在溶液中的体积半径比在晶体中的大，钠离子的半径为0.95埃，钾离子的半径为1.33埃。各种离子通道参与各种神经细胞的细胞膜电位变化与兴奋性变化。通过离子的孔道常由多个亚单位组成：孔道的内部常是极性的部分，能与离子相互作用；孔道的外部常是非极性的部分，能与细胞的膜结构相互作用。离子通道激活、开放后，主要产生细胞生物电现象、形成细胞膜电位的改变、参与动作电位的发生、决定生物电兴奋性的高低、参与信号转导、调节细胞质钙离子水平、调节血管的收缩与舒张、调控神经突触传递与递质释放。接受递质的细胞膜上，常有递质门控离子通道，如乙酰胆碱门控钾离子通道K、Y-氨基丁酸门控氯离子通道、谷氨酸门控NMDA受体阳离子通道，可调节腺体分泌与肌肉运动、参与学习与记忆、调节细胞内外环境、维持细胞正常体积与形态等。目前应用膜片钳技术、荧光探针钙图像分析技术、分子克隆技术、基因突变技术等，对神经细胞的离子通道已有较多的认识。离子通道基因突变可引发神经系统的离子通道病。离子通道可分为门控离子通道与非门控离子通道。非门控离子通道常一直开放着，一般产生细胞的背景膜电流、形成静息膜电位。门控离子通道，能不断从关闭状态(R状态)经抑制/失活状态(I状态，使细胞处于不应期)到开放状态(O状态)，再从开放状态经抑制/失活状态到关闭状态。中国分子神经病学细胞膜电位的改变，可调节离子通道的活动，各种细胞外物质的水平改变、细胞内信号通路活性的改变，也可调节离子通道的活动；离子通道的活动，又可反馈性调节细胞膜电位、细胞外各种物质的水平、细胞内信号通路的活性水平。在神经细胞处于静息态时，门控离子通道常被抑制、关闭：门控离子通道可根据控制通道开关的信号刺激的不同，而分为三种：一是电压门控离子通道（如K,、Na,、Ca,、CLC),通道开/关主要受细胞膜电位高/低调控，离子通道分子内α亚单位跨膜片段区的S4域，常为电压感受器。二是化学（配体）门控离子通道，这种离子通道常有配体结合位点，常为多种阳离子的非选择性通道，配体门控离子通道有：细胞外配体门控离子通道，如神经递质Y-氨基丁酸受体/甘氨酸受体的阴离子通道、5-HT受体/乙酰胆碱受体/谷氨酸受体/NMDA受体/AMPA受体/KA受体的阳离子通道；还有细胞内配体门控离子通道，如KAP(K6.0)、囊性纤维化跨膜电导调控因子(CFTR)、ROMK(钾离子通道K1.O)、三磷酸肌醇受体-钙离子通道、兰尼碱受体-钙离子通道、EaC、ASIC、SK钾离子通道、BK钾离子通道、钠-氢交换体、CRAC、P2X等的离子通道。三是机械（牵拉）门控离子通道，如VRAC、KCNK、CLIC、容量调节离子通道等，常有离子选择性通道与非离子选择性通道。离子通道对离子有选择性，钠离子通道对钠离子的选择性一般比非离子通道的高12倍，钙离子通道对钙离子的选择性比非离子通道的高1000倍。神经细胞膜等的离子通道中，已发现α、β、Y、6亚单位，一般以α亚单位为功能性亚单位，最重要，常以几个α亚单位围成离子通过的孔道；3亚单位等为调节α亚单位功能的亚单位。神经细胞的钠离子通道、钾离子通道、钙离子通道的α亚单位的分子结构较相似。钾离子通道一般有4个α亚单位、4个B亚单位；钠离子通道一般有4个α亚单位及一些B亚单位；钙离子通道一般有α、B、Y、6亚单位；但CI-通道一般有2个亚单位。离子通道功能明显改变可导致折返机制、触发性活动等，能引发心律失常：也可引发神经细胞功能改变。神经细胞膜内外的钾离子水平不同，细胞膜内外的钾离子平衡后的膜电位即是Eκ；在膜内外的钾离子不平衡时，细胞膜电位为Ek=(一58mV)log1o(细胞外钾离子水平/细胞内钾离子水平)。细胞外钾离子水平/细胞内钾离子水平的比值为10时，细胞膜电位为一58V。研究发现，改变一个神经细胞的膜电位需要的钾离子很少，约为8×10-1”mol的钾离子。二、钾离子通道大多数细胞同时表达几种钾离子通道，各有不同的钾离子电导、门控性质、功能、药理特性，有十多类（乃至上百种），广泛分布，作用较复杂，对细胞膜动作电位的形状、时程有较大的影响，能调节细胞的多种功能。神经细胞的存活与正常调节钾离子通道开关、形成细胞膜正常负性电位（内负外正)相关。神经细胞内的阳离子主要是钾离子，钾离子通道是神经细胞基本的离子通道。一些中枢神经细胞膜有被细胞内高水平ATP抑制、关闭的Km通道；细胞产能水平能调节神经细胞的兴奋性。下丘脑腹侧正中核的神经细胞与胰岛3细胞相似，对血葡萄糖水平敏感，高血糖能抑制、关闭神经细胞膜KP通道，使钙离子通道开放，神经细胞去极化（易活化）。钾离子通过的孔道内，有一定的氨基酸残基的基序（钾离子孔道的外1/3是选择性过滤器），故能使钾离子选择性通过（使钾离子选择性通过的能力比使钠离子选择性通过的能力高1000倍)，产生的钾离子外向电流，是神经细胞动作电位复极的主要离子电流，也参与去极化等。目前已知的钾离子通道，按表达钾离子通道的基因可分为：电压门控型钾离子通道(K,通道、基因突变可引发肢体抖动)、钙离子激活的钾离子通道(K通道)、内向整流钾离子通道(K通道)双孔钾离子通道(K即通道，弱整流型钾离子通道)等；按活动性质可分为：有可失活型钾离子通道及无失活型钾离子通道。钾离子通道兴奋后的失活机制，有N端失活机制（球-链失活机制：N末端球状结构由内侧堵塞钾离子通过的孔道)、C端失活机制(C端的S5域、S6域变化，堵塞钾离子第一章钾离子通道与神经疾病通过的孔道的外侧P孔)。完全抑制细胞膜中钾离子通道后，细胞膜去极化后只引发门控钙离子电流。电压门控钾离子通道，是由4个α亚单位和4个B亚单位及一些辅助分子等组成的大复合体(跨膜糖蛋白)。α亚单位结合细胞膜，电压门控钾离子通道的功能主要由α亚单位决定，一般有一个6跨膜片段区(a亚单位为6TM/IP型)，如KCNA基因编码的K,1、KCNH1基因编码的K10.1、KCNN1基因编码的Kc2.1,跨膜片段区都含S1域~S6域，S5域-P区（有39个氨基酸残基)-S6域组成钾离子孔道，S4域是细胞膜电压感受器，受细胞膜电压门控。内向整流钾离子通道有4个α亚单位和4个B亚单位，每个α亚单位有1个2跨膜片段区(2TM/1P型，如KCNJ基因编码的K.1.1,跨膜片段区含TM1域、TM2域，TM1域-P区-TM2域组成钾离子孔道，不含电压感受器，因此是非电压门控型钾离子通道)，如I的钾离子通道、IKAm的钾离子通道、IKAC,的钾离子通道；有一些钾离子通道的a亚单位有1个11跨膜片段区(a亚单位为11TM/1P型，如KCNM基因编码的Kca1.1,跨膜片段区含S1域~S11域)。双孔道钾离子通道有2个α亚单位和2个3亚单位，每个α亚单位有2个串联的2跨膜片段区(2个a亚单位共含TM1域、TM2域、TM3域、TM4域)，2个a亚单位的TM1域-P区-TM2域、TM3-P区-TM2域组成钾离子孔道(a亚单位为2TM/2P型，如KCNK1基因编码的K2P1,不含电压感受器，因此是非电压门控型钾离子通道)。从钾离子通道的特性，可分为激活慢/失活慢型、激活快/失活快型。电压门控型钾离子通道与钠离子通道/钙离子通道，有相似的α亚单位，但门控机制不同。围成钾离子孔道的外1/3部分，是选择性钾离子过滤器，有结合4个钾离子的结合位点（该位点有T-V-G-Y-G-D氨基酸残基基序)，能选择性使钾离子通过；细胞质内低钾时，选择性过滤器变构失活，能使排出钾离子减慢；选择性过滤器构型活化、开放后，可使钾离子易通过、排出。选择性过滤器结构不同，常决定钾离子通道是细胞膜电压正比依赖型或整流型，多数钾离子通道电流为整流电流，即在钾离子通道完全开放时的钾离子电流大小，与细胞膜电位的关系常稍偏离线性关系。S4域是电压感受器，在去极化时的细胞膜电压作用下S4域能移动，改变构象，可使钾离子通道活化、开放。钾离子孔道的外侧部分的TM域-P区-TM域等形成P环，能调控通过钾离子。α亚单位还有N端区/C端区（常在细胞内），N端区有100~300个氨基酸残基(aa),N末端的20个氨基酸残基，形成带正电荷的球状结构，在阻断钾离子通道时，可参与钾离子通道的N型失活（门控的球一链机制)。钾离子通道α亚单位N端区的功能包括：一是几个α亚单位的N末端的内侧能形成钾离子孔道。K,通道的钾离子孔道由a亚单位的内侧的S5域-P区-S6域形成P环；K通道的钾离子孔道由a亚单位的内侧的TM1域-P区-TM2域形成P环；K2P1通道的钾离子孔道由a亚单位的内侧的TM1域-P区-TM2域及TM3域-P区-TM4域形成两个P环。二是钾离子通道开放一定时间后，N末端的球状结构能由内侧堵塞钾离子通过的孔道。钾离子通道C端区有400个氨基酸残基(a),其中有蛋白激酶C的作用位点，蛋白激酶C能促进钾离子通道的C端区磷酸化，能使钾离子通道P环关闭。a亚单位的mRNA有剪切可变性，能使钾离子通道产生多样性。研究发现，钾离子孔道包括：一是孔道内口、孔道外口，孔道外口形成P环。二是孔道腔，外1/3是钾离子选择性过滤器，钾离子选择性过滤器有钾离子结合的氨基酸残基基序，能使钾离子与水一起通过。研究还发现，由α亚单位形成的选择性过滤器的不同，引发的钾离子通道的电流可分为：一是电压门控型钾离子通道电流，如延迟整流钾离子通道电流(IK)、瞬时外向整流钾离子通道电流(I。)、超速整流钾离子通道电流(IKm)、内向整流钾离子通道电流(IK)等；二是钙离子激活的钾离子通道电流，如IKC等；三是双孔钾离子通道背景电流，如IK2P等。钾离子通道的3亚单位能调节α亚单位功能、稳定钾离子通道，分为两类，一类无跨膜域，在细中国分子神经病学胞内；另一类有跨膜域，在细胞膜。（图1-1）亚家族人类基因表型NCNIHCN超极化激活1非选择性阳CNGICNG环核苷酸门控了离子通道HERGKCNH电压门控ethera-go-g06TM一aktlPlatiwardrectifier2kIParameciummloKCNM高电导Ca2激活SK1KCNN小、中电导Ca2激活、K.1.1KCNA电压门控haker-K3.1KCNC电压门控hawK4.1KCND电压门控halK2.1KCNB电压门控ha电压门控以外〉延迟整流K5.1K6.1-K8.1K9.1KCNSKCNOIKCNO电压门控KCNO5}慢延迟整流K4.1K7.1,经典的内K.1.1。内向整液向整流2TMK2.1KCNHK5.K6.1,ATP敏感K8.1)G蛋白耦联4TMTWIKKCNK2个P区钾漏电流通道图1-1钾离子通道的亚型钾离子通道开放时，细胞内高水平(158mol/L)的钾离子易外流，使细胞膜超极化，能减少细胞膜的钠离子通道与钙离子通道的开放度，使动作电位时程缩短，减少细胞质中的钠离子、钙离子，降低细胞兴奋性。钾离子电流是心肌细胞、神经细胞动作电位复极的主要电流，除0相去极化期外，钾离子电流在动作电位其他各期中都有重要作用。多种血管舒张药物，能通过活化、开放钾离子通道，使细胞膜电位超极化，导致细胞膜L型电压门控钙通道关闭，钙离子流入减少，细胞质钙离子水平降低，可使血管舒张，增加血流量。钾离子通道受抑制而关闭一些时，钾离子排出时间延长，细胞动作电位时程和不应期延长，使细胞膜去极化，能增加细胞膜的钠离子通道与钙离子通道的开放度，提高细胞质中的钠离子与钙离子的水平，提高细胞兴奋性。钾离子通道总的可分为有失活与无失活两类。三、电压门控钾通道电压门控钾通道(voltage-gatedK+chael,K,通道，a亚单位是K,)已发现至少50种，是一类主要受细胞膜电压调节的钾离子通道的总称，能建立、维持细胞膜电位；电压门控钾离子通道关闭时，能促使细胞膜去极化而使细胞兴奋；电压门控钾离子通道开放时，能使细胞膜超极化而使细胞抑制电压门控钾通道，广泛存在于许多种细胞的细胞膜，参与细胞生物电冲动的发放等；电压门控钾通道在细胞膜去极化后激活、开放，先形成外向钾离子电流；当细胞膜电位到达一65mV时，电压门控钾通道开始快速失活，在细胞膜复极后，电压门控钾离子通道关闭；电压门控钾离子通道开放度减小、开放的时间较长时，细胞膜动作电位时程延长。电压门控钾通道包括延迟外向整流钾通道即IK(DR)通道、瞬时外向钾通道即I。通道、缓慢失第一章钾离子通道与神经疾病5活的延迟外向钾通道即IK(D)通道、乙酰胆碱敏感的钾通道即Ik(M)通道、钙离子激活的钾通道等。电压门控钾离子通道a亚单位已发现K,1~K,4(分别由KCNA~KCNG基因编码)，K,1还分K,1.1~K1.8(由KCNA1KCNA8基因编码)，K2还分K2.1~K,2.3,K3还分K3.1K3.4,K.4还分K.4.1K4.3等。（图1-2）神经细胞电压门控钾离子通道主要由4个独立的α亚单位与4个独立的B亚单位组成。α亚单位跨膜片段区的各个跨膜片段域，由膜外连接肽链及胞内连接肽链相连，N-末端和C一末端均在细胞内，S1域~S3域有带负电荷的酸性氨基酸残基；S4域有5个带正电荷的碱性氨基酸残基，是电压感受器。电压门控钾离子通道激活时，S4域位移并引发S5域、S6域变构打开P环，使K通道活化、开放，钾离子外流。P环在电压门控钾离子通道的外口的最狭窄处，决定对钾离子通透性的大小；P环易结合药物等，存在选择性电压门控钾离子通道阻断剂4-氨基吡啶(4-AP)的结合、作用位点，4一氨基吡啶结合钾离子通道的P环后，能阻断钾离子外向电流。电压门控钾离子通道的钾离子孔道内有T-V-G-Y-G-D氨基酸残基的基序，可选择性一次通过一个钾离子。几乎所有的电压门控钾离子通道(Ik通道除外)的S6域都含P-X-P氨基酸残基基序(X为任意氨基酸残基)，使S6域活化后，可增宽电压门控K+通道的P环内径，促进通道开放。但Ik通道缺少P-X-P氨基酸残基基序，使其P环内径的变化范围较小。电压门控钾离子通道的B亚单位(K,B~4)能调节α亚单位功能，可调节通道门控动力学特性和功能，3亚单位分子量40~45kD,有300~400个氨基酸残基。电压门控钾离子通道的3亚单位为胞质蛋白，其C端与α亚单位的N端相连（以4：4的比例），参与组成电压门控钾离子通道的细胞质段。B亚单位的功能包括：一是能增加α亚单位在细胞膜的表达量；二是可加快通道N-型失活和减慢通道C-型失活；三是能增加通道对电压的敏感性；四是有些电压门控钾离子通道的3亚单位本身还是功能性还原酶，能参与通道的氧化还原调节。电压门控钾离子通道的开放和关闭，主要受细胞膜电压的调控。细胞膜去极化后膜电压升高，能很快激活电压门控钾离子通道开放，使钾离子外流产生1K电流。电压门控钾离子通道的电流包括Ik、IKC、I。等。在电压门控钾离子通道持续激活后，其开放状态不能长久维持，通道钾离子外流能力逐渐下降。细胞膜复极化后膜电压降低，使电压门控钾离子通道很快失活、关闭。电压门控K+通道失活可分快、慢两种：快失活通常在几毫秒内完成，一些电压门控钾离子通道存在N-型快失活，如K,1.1、K,1.7、K,4.2、K4.3等，N-型失活的前提，是电压门控钾离子通道在激活、开放状态。C-型快失活能使电压门控钾离子通道构象改变，而很快失活。慢失活几乎见于所有的电压门控钾离子通道，慢失活主要由电压门控钾离子通道P环外口阻断所致，如在TEA/TEAK与P环外口的某些位点结合时及钾离子选择器被非通透离子如C、Ba2+等占据时等。M受体激动剂卡巴胆碱可激活蛋白激酶C,而磷酸化特异性氨基酸残基、阻断P环外口、关闭K,1.2钾离子通道。高水平表皮生长因子，经表皮生长因子受体、蛋白激酶C也能抑制、阻断K,1.2钾离子通道。高水平血小板源性生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体，经磷脂酶CY/甘油二酯/蛋白激酶C,能抑制、阻断K,1.5钾离子通道。酸中毒可抑制、阻断K,1.4钾离子通道。神经损伤后，神经元的K,1.1/1.2钾离子通道表达水平下调；活化的蛋白激酶ERK能磷酸化抑制、关闭K,4.2钾离子通道；钾离子通道关闭后，能使电压门控钾离子通道的电流减小，可增加神经元对疼痛的敏感性，易引发疼痛。蛋白激酶A能使K,钾离子通道的Sr5,21磷酸化，去除N型失活，能使失活电流改为钾离子外向电流，能增加电压门控钾离子通道的电流。吗啡、乙醇、氧化型震颤素、巴氯酚、可乐定、尼古丁、WTN55、212-2能激活、开放电压门控钾离6中国分子神经病学K.5.1[KCNF1,2251-K2.1[KCNB1,20q13]LK.2.2[KCNB2,8q12]6.1KCNG1.20g10-K.6.2KCNG2.10g22K,6.3[KCNG3,221]K.8.1[KCNF3.2q22]K,9.3[KCNB3.224]K3.4KCNC4,121]-K,9.2[KCNF2,222]K,3.2[KCNC2,10g13]-K.9.1KCNF1,2012K,3.1[KCNC1,1114]K3.3[KCNC3.10g13-K4.1[KCNDI,Xl1]厂K4.2KCND2,7q31]K4.3[KCND3,ll3]K1.7KCNA7,19g13]-K.1.4[KCNA4.1114]K1.6KCNA6,1213]K,1.5[KCNA5.1213]-K1.6K1.10.19g13]-K1.2[KCNA2,113]K1.1KCNA1,1211K1.3KCNA3,121]K7.1[KVLOTI.KCNQ1.1115]K7.2KCNQ2,20g13]K7.3KNCQ2,8g24]K7.5[KCNQ5.6g14K7.4[KCNQ4.134K,12.2[EIK2,KCNH3,12q13]一K12.1[EIK-13一K.12.3EIK-3.KCNH14,17q21]K.10.1[KCNH1,1q32]K10.2KCNH5,14g24-K.11.1[HERG1.KGNH2,7q25]-K11.2HERG2.17刀K.11.3[HERG3,2]图1-2电压门控钾离子通道家族子通道等而止痛。编码K,1.1钾离子通道的KCNA1基因突变，可导致发作性共济失调1型(EA1)。(表1-1)表1~1电压门控钾离子通道基因的突变与神经系统疾病通道基因亚型突变所致神经系统疾病KCNAI家族性发作性共济失调I型或伴有肌肉抽搐的发作性共济失调KCNQ2良性家族性新生儿惊厥I型/肌肉抽搐综合征KCNQ3良性家族性新生儿惊厥Ⅱ型KCNQ4非综合征性的感音性耳聋Ⅱ型···试读结束···...

2022-09-07 图书 分子生物学就业前景 分子生物学 书籍

图书名称：《分子病理与精准诊断》【作者】卞修武编著【丛书名】精准医学出版工程【页数】583【出版社】上海：上海交通大学出版社,2018【ISBN号】978-7-313-20483-7【价格】188.00【分类】分子生物学-病理学-诊断学【参考文献】卞修武编著.分子病理与精准诊断.上海：上海交通大学出版社,2018.图书封面：分子病理与精准诊断》内容提要：本书为精准医学出版工程精准诊断系列丛书之一。本书对分子病理的基本概念、原理、技术方法及其在精准诊断中的应用进行了详细阐述，包括运用分子和遗传学方法对肿瘤进行诊断和分类，设计和验证对治疗反应和病情发展的预测性生物标记物，不同的基因构成造成的对肿瘤的个人易感性，还有环境因素和生活方式对肿瘤发生的影响等。《分子病理与精准诊断》内容试读第一篇总论人们财迪拉品共单一业上海的所名认识.分子下，1”分子高理实幽蜜塞本夏实言的总设求方分业得面行西味向州色价作时刚险家所和的有的卫水行四家段家是个华化学检海质体的，但正欧贵政见导中现，有烟的以线过效工明食源隆顶步奥何认了业哈员定见松始风票分车物学的长5通上：月坐业的卫可能学所标可门中心的台路证。人拉分子病理实验室建设与管理随着人们对遗传病、传染病及肿瘤的发生发展机制、诊治方法的研究认识，分子病理学已经成为病理学发展的重要方向。不论从基础病理研究还是临床病理诊断，以分子生物遗传学技术与传统病理学技术相结合的分子病理学技术得到了临床病理医师和科研人员的广泛应用。随着分子病理诊断技术日趋成熟以及疾病个体化治疗的发展，分子病理诊断已越来越多地应用于临床。分子病理诊断主要是指基于疾病组织和细胞等标本的分子遗传学检测，用于协助病理诊断和分型、指导靶向治疗、预测治疗反应及判断预后等。为了确保分子病理检测结果的准确性和可信度，如何设置分子病理实验室，并对其进行标准化管理，如何有效地利用实验室资源，确保实验室工作有序进行，为临床医生提供可靠的试验结果，亦成为分子病理试验发展建设的重点。1.1分子病理实验室基本要求实验室的总体设计与要求应参考《分子病理诊断实验室建设指南（试行）》、《医疗机构临床基因扩增检验实验室工作导则》)、IS015189:2003《医学实验室质量和能力的专用要求》、《临床分子病理实验室二代基因测序检测专家共识》、《个体化医学检测质量保证指南》、《肿瘤个体化治疗检测技术指南》、《个体化医学检测实验室管理办法》进行。另外还有美国病理医师学院(CAP)制定的医学实验室认可标准，虽未得到国际认可体系的承认，但在欧美及亚洲等一些发达国家中开展较为广泛，具有相当的权威性。1.1.1分子病理实验室人员资质要求人员数量和结构配制合理，分工明确。选择通过资质考核的人员，定期进行专业培训和考核。检测技术人员应具备临床病理学、分子生物学的相关专业大专以上学历，并经过相关技术的理论与技能培训合格，同时具有临检中心颁发的相应合格证。数据分析人员003分子病理与精准诊断应具有临床医学、分子生物学或遗传学知识背景并经生物信息学培训。最终报告应由中级或硕士以上具有病理学背景、经培训合格的本单位执业医师或者授权签字人（高级职称或医学博士学位)审核。1.1.2检测实验室的区域设置要求布局合理，有明确的分区。保证温度、湿度、亮度、洁净程度符合实验室基本要求。各实验室工作区空气及人员流向需要严格按照相应准则配置。工作区间设有试剂物品传递专用窗，做到人物分流。各工作区配备不同的工作服及专用的仪器设备，严格控制交叉污染的发生。分区可根据实际情况合并，但是在进行第二代测序(NGS)检测的前处理和建库时，血液样本与组织样本分开。1.1.3检测试剂及项目要求试剂和检测平台应选择中国食品药品监督管理总局(CFDA)认可产品。涉及实验室自配试剂，应该有严格的试剂制备标准操作规程(SOP),需经过临床实验室自建项目(LDT)验证合格才可使用。每次取用试剂，使用者需要进行登记记录，试剂应严格按照试剂使用说明书的要求保存，并定期检查试剂的有效期及库存量，决定是否需要采购更换试剂。开展项目应为“全国医疗服务价格项目规范”中列入的项目，以及经当地权威机构技术准入评估后开展的项目。此外，至少开展1项分子病理检测项目，每年检测量不少于100例。1.1.4检测实验室的质量管理要求实验过程中每个环节均需要建立实验室质量管理体系文件和SOP及机器运行和维护SOP,具有严格的室内质控措施；定期参加室间质评，以及有持续的质量保证和改进计划。1.2分子病理实验室运行规范1.2.1建立标准化病理标本处理规范1.2.1.1实验前明确每种分子病理检查所需的标本要求分子病理实验室常用的临床标本主要包括石蜡组织、新鲜组织、脱落细胞、全血及其他体液等，对于不同检测项目，需要明确可使用的样本类型。对分子病理检测而言，检测对象通常为核酸，样本的前处理（包括采集、处理、保存）是否得当尤其重要。如手术标本离体后要及时取材并用中性福尔马林固定，固定时间一般为4h~6h,最长不超0041分子病理实验室建设与管理过24，以避免因固定时间不足或过长影响组织结构完整性或破坏组织抗原，造成FISH等试验结果不理想。淋巴瘤基因重排检测用的骨髓血样本必须用EDTA抗凝，4℃保存：HPV检测的宫颈脱落细胞样本一经采集应尽快送检，一般室温保存不超过12h,4℃保存不超过7天，一20℃保存不超过3个月。又如qRT-PCR实验对样本的要求是新鲜组织必须尽快地进行去RNA酶处理或置液氮冻存，防止RNA降解而致检测失败。1.2.1.2严格核对信息、明确标本接受及拒绝标准。实验人员收到样本后由接收人进行签名确认，核对检测申请单，包括患者的个人基本信息、临床诊断、申请检测项目、实验室收到样本的日期和时间等。保证其编号与送检样本编号一致，严防标记错误。对样本信息不详或标记有误、不符合检测要求的样本及因采样不当造成的严重溶血样本一律视为不合格样本，及时通知采样人员或申请检测医师要求重新采样，作好相应记录并保存该样本。如果接受了不合格样本，在检测报告的结果中应注明情况。实验人员对所有的样本进行规范化编号，根据样本类型采取相应的方式进行保存，并在规定的时间内完成检测。石蜡标本切片厚度控制在4~6，切片数量依组织大小而定。样本质量对检测结果和分析至关重要，病理医师需要对可评估的样本进一步明确病理诊断，并评价标本有无出血、坏死和不利于核酸检测的前处理（例如含HC1脱钙液处理），病变细胞（如肿瘤细胞)的总量和比例，避免假阴性。进行NGS检测前需通过病理诊断明确其肿瘤的性质及含量，根据不同肿瘤类型选择合适的基因ael测序。组织标本中肿瘤细胞含量建议达到20%以上，低于此标准可富集后检测。未经病理评估的基因检测结果不可单独用于分子病理临床诊断目的。1.2.2建立标准化实验操作流程不论是采用国际或国家标准中发布的，或由权威技术组织指定的方法，还是用自己新设计开发的非标准方法，或经扩充和优化修改过的标准方法时，实验室应根据检测项目的原理、使用范围、检测灵敏度和特异性对检测方法进行确认。并通过与其他方法进行比对，获得客观数据，从而确定各项检测的标准操作流程，如免疫组织化学检测标准操作流程、荧光原位杂交检测标准操作流程、PCR实验室标准操作流程、NGS标准操作流程等。每一项分子病理检测都有相应标准操作程序，检测时，阴性对照样本、阳性对照样品必须和待测样本同时进入实验过程，以保证检测结果的准确性。实验人员必须严格按照相应的SOP进行操作，运行程序不得随意更改。1.2.3检测结果解读及报告在判断结果时，应先对各种检测结果做出定性判断，然后进行分析，避免一些非特005分子病理与精准诊断异性荧光信号及染色对结果分析的干扰。对于肿瘤ael基因NGS测序数据，鉴定后的变异位点都需要进行该位点可视化查看和确认。结果报告必须简单清楚，对于特殊的检测结果可以适当注释并解读。PC℉定性检测报告“阳性”“阴性”即可。免疫组化结果判读主要根据肿瘤细胞的目的区域DAB染色深浅及着色细胞百分比，各抗体判断标准不尽相同，根据相应的最新版指南或参考文献进行结果判读。报告可以常规病理报告的形式发放，也可以补发病理报告的形式发放，全部以纸质和电子的形式保存。结果解读要客观平实的描述，NGS报告中对于疾病相关性只描述既往研究中的疗效或预测，不能出现使用何种治疗手段或策略的语言。报告内容及格式如图1-1所示。(检测单位名称)(检测单位通讯地址)(检测单位1og0)(检测单位联系方式)基因突变检测报告检测编号：检测项目：检测目的：姓名：性别：年龄：手术医院：手术方式：送检标本取材部位：取材日期：病理号：送检者：送检日期：病案号：病理诊断：肿痛细胞含量：《占X鸡检测区域组织内细形目的相关基因突变检测结果：基因名称检测区域突变状态©NM改变蛋白改变己批准药物(参考转录本)钴果解读：(突变位点的测序深度：突变频率：突变与该疾病治疗及烦后的关系：参考指南及相关文献)备注(对该样本质量的评价及检测平台的适用范围进行说明)检测方法：(本检测采用的检测平台、检测试剂盒、检测内容)检测人：分析人：复核人：报告日期：图1-1实体瘤二代测序基因突变检测报告参考模板006···试读结束···...

2022-08-26 卞修武教授 卞修武简介

图书名称：《临床精准分子诊断学》【作者】府伟灵【丛书名】精准医学出版工程【页数】453【出版社】上海：上海交通大学出版社,2020.05【ISBN号】978-7-313-20480-6【价格】248.00【分类】分子生物学-实验室诊断【参考文献】府伟灵.临床精准分子诊断学.上海：上海交通大学出版社,2020.05.图书封面：分子诊断学》内容提要：《临床精准分子诊断学》内容试读绪论精准医学是精确诊断和个体化治疗的结合，是21世纪医学发展的重要方向。随着分子生物学技术的发展，越来越多的致病基因被定位，与人类生理、病理以及药物代谢过程相关的基因多态性被揭示，疾病发生的遗传学基础得以阐明，医学模式也逐渐由“经验医学”“循证医学”向个体化的“精准医学”转变。分子诊断(moleculardiagoi)是精准医学的基石，是个体化医疗得以实现的核心技术。它是以DNA、RNA或蛋白质分子为诊断材料，通过分子生物学方法检查人体内源基因或外源（病原体）基因的存在、缺陷或表达异常，对人体状态或疾病做出特异性诊断的方法或过程。1961年，Hall建立的液相分子杂交法标志着人类掌握了通过分子生物学技术对特定核酸序列进行检测的方法，开启了对疾病进行分子诊断的大门。1983年，Mulli提出的聚合酶链反应(olymeraechaireactio,PCR)概念，更是给分子诊断技术插上了基因扩增的翅膀，大大提高了基因检测技术的敏感度与特异性，降低了分子诊断的技术门槛。近20年来，随着人类基因组计划及后基因组计划的完成和实施，以及以生物芯片、第二代基因测序技术为代表的高通量基因检测技术的进步，分子诊断已进入临床精准分子诊断学(cliicalreciiomoleculardiagotic)时代，并为精准医学提供了坚实的技术手段。1.1临床精准分子诊断学的概念、形成与发展1.1.1临床精准分子诊断学的概念临床精准分子诊断学是一门以临床疾病的预防、诊断和治疗为目的，应用分子生物学技术如分子杂交、核酸扩增、生物芯片、第二代基因测序等，从分子水平对个体基因组、转录组、蛋白质组及代谢组等进行分析，从而获得人体生物大分子及其体系的结构或表达调控变化水平，为疾病风险预测、早期诊断、分子分型、治疗方案制订、疗效考察以及预后判断等提供信息和个体化决策依据的一门学科。它在感染性疾病、遗传性疾病、肿瘤、个性化用药、移植配型和法医物证鉴定等多个医学领域中都得到广泛的应用，001临床精准分子诊断学并产生了巨大的作用。这门学科在生命科学发展中的重要价值注定它必将成为21世纪主导临床检验诊断技术的一门新兴学科。1.1.2临床精准分子诊断学的形成与发展随着临床分子诊断技术的出现和不断发展，人类对生命科学的研究从宏观层面深入到微观层面，逐渐开始从分子遗传和表达上深刻理解疾病和机体的相互关系，认识各种疾病的易感因素、发病机制、预后转归等与个体之间的复杂关系，从而提出了精准诊断和个体化治疗的科学性和必要性，并提出了“精准医学”的概念。分子诊断技术在临床医学中的不断发展和广泛应用为精准医学的诞生奠定了技术基础，而精准医学的发展又为分子诊断技术赋予了历史使命。将先进的临床分子诊断技术与现代精准医学指导思想相结合，临床精准分子诊断学应运而生。因此，临床精准分子诊断学的形成与发展是人类对生命科学不断深入探究和理解，医学模式不断转变和完善，分子诊断技术不断创新和突破的过程。1.1.2.1医学模式和医学观念的转变和发展远古时代，人们认为世间的一切都是超自然的，人类的健康与疾病、生存与死亡都由无处不在的神灵掌控，这是人类最早对疾病与健康的认识，即神灵主义的医学模式。随着生产力的发展以及人类对自然认识能力的不断提高，人类开始用自然哲学理论解释疾病与健康，如中国的《内经》和被尊称为“医学之父”的希腊名医希波克拉底的研究成果，他们将疾病和健康与外界环境以及心理活动联系起来进行观察和思考，形成了自然哲学的医学模式。15世纪，一些生物医学基础科学，如生理学、病理学、免疫学、药理学等不断完善和发展，这些自然科学的系列发现促使人们开始运用生物医学的观点认识各种生命现象，并认为健康是人体、环境与病因三者之间的一种平衡关系。这种维持生态平衡的医学观所形成的医学模式即是生物-医学模式。随着对疾病认识的深入，人们发现一些与人的心理和精神状态有关的疾病，如心脑血管疾病、神经精神疾病、肿瘤等，已经成为人类健康的主要危害。然而，曾经的生物-医学模式对此却不能做出较好的解释。这是因为疾病本身并非只是由生物学因素所导致，而是由生物学因素、社会因素和（或）心理因素的共同作用所导致。于是，出现了综合生物、心理、社会因素对人类疾病与健康影响的更加完善的医学观，即生物-心理-社会医学模式。随着医学模式的不断发展和转变，临床医学行为也由过去的经验医学向循证医学发展，并走到了现在的精准医学时代。在20世纪80年代以前，临床实践大多以经验和推论为基础，教科书提供的知识、上级和同行医生的经验教训以及个人临床医疗实践经验是医疗决策的主要依据。这种经验医学模式具有一定的片面性和盲目性。例如，硝苯地平等第一代短效二氢吡啶类钙拮抗剂曾被经验性地广泛用于治疗高血压，甚至被推广用于治疗急性心肌梗死、不稳定型心绞痛和心力衰竭。直到90年代中期人们才在0021绪论循证医学理念指导下，采用病例-对照研究和荟萃(meta)分析方法发现与利尿剂和B受体阻滞剂相比较，硝苯地平等第一代钙拮抗剂虽能有效降低血压，但可能增加患者发生心肌梗死和死亡的风险，剂量越大这种风险的增加越明显，从而否定了短效二氢吡啶类钙拮抗剂在急性心肌梗死等心血管疾病中的应用。经验医学更多以经验为基础，以疾病和医生为中心，根据药物对生理指标的作用推论其疗效，其证据获得是基于小样本、短时间的验证，没有对患者进行长期的随访，忽略了患者的最终结局。随着医学的进步，越来越多的临床证据暴露了经验医学的局限性，循证医学的理论体系和研究方法便逐渐形成和发展起来，并成为临床决策遵循的主要原则。1992年，DavidSackett教授及其同事，在长期临床流行病学实践的基础上正式提出了循证医学的概念，并在2000年几经修正将其定义为：“慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最好的研究依据，同时结合临床医生的个人专业技能和多年临床经验，并考虑患者的价值和愿望，将三者完美结合制订出患者的治疗措施”。其核心思想就是在临床医疗实践中，应尽量以客观的科学研究结果为证据，制订患者的诊治决策，将最好的证据应用于临床实践2)。遵循证据是循证医学的本质所在，而可靠的证据则是循证医学的基石。依据质量和可靠程度不同证据分为五级：1级为荟萃分析；2级为样本量足够的随机对照研究；3级为设有对照但未用随机方法的研究；4级为无对照组的系统病例观察；5级为专家意见。其中1级可信度最高，5级可信度最低3)。临床医生可根据证据级别的不同，慎重地做出临床决策。但循证医学理论体系本身仍存在缺陷和不足，它并不能完全弥补基础医学和临床实践之间的鸿沟，通过群体研究所获得的证据难以解决临床工作中针对个体患者进行临床决策时面临的特殊性。因此，学者们尝试改变思维方式，重新思考疾病的本质，尝试结合包括基因组学、蛋白质组学、表观遗传学和细胞信号转导等最新生命科学领域的基础研究结果，在大数据框架下寻找产生疾病的驱动因子和根本因素，对疾病进行更加科学的分类和诊断，从而克服目前循证医学证据获得过程中的某些缺陷，实现对疾病的精准诊断、精准评估，以达到对疾病的精准预防及治疗。由此，精准医学诞生了。精准医学概念源于美国，是顺应时代和科技发展需求所产生的医学概念。美国国立卫生研究院(NatioalItituteofHealth,NIH)公布的精准医学概念为：建立在了解个体基因、环境以及生活方式基础上的新兴的疾病预防和治疗方法。我国的精准医学概念含义相对更广，狭义的概念是基于个体患者遗传学信息进行个性化疾病预防、诊断和治疗的学科；广义的概念是综合各种疾病诊疗技术和影响因素，进行疾病诊断和精准分类，以实现个性化精准干预的学科。虽然精准医学目前尚处于初级阶段，但已显示出在临床治疗决策方面的优越性。例如，肿瘤化学治疗（化疗）药物曲妥珠单抗（赫赛汀)在乳腺癌患者中的应用。曲妥珠单抗是人类表皮生长因子受体2(HER2)的人源单克隆抗体，可作用于乳腺癌细胞的HER2受体，干扰乳腺癌细胞的生物学反应，导致乳腺癌细胞死亡。在乳腺癌患者中HER2过度表达者约为15%，这些患者的预后较其他003临床精准分子诊断学乳腺癌患者差，但对曲妥珠单抗治疗的反应良好，因此，HER2的表达水平可作为临床医生制订治疗方案的重要依据。这比运用循证医学理念通过群体研究获得的证据对个体患者的临床决策有更强的针对性。精准医学与循证医学的长期目标一致，都是为了更好地评估疾病对患者个体的风险，预测疾病的最佳临床干预手段和治疗方法，但相对于循证医学，精准医学更侧重于理解疾病的深层产生机制，注重患者分子水平的个体化差异，把人群分为亚群，更具针对性，是临床决策认识上的新飞跃。1.1.2.2临床精准分子诊断学的形成和发展临床精准分子诊断学的形成源于分子诊断技术的发展。分子诊断技术中的核酸分子杂交技术、核酸扩增技术、生物芯片技术、基因测序技术作为该领域发展的里程碑，分别代表了分子诊断技术发展经历的四个阶段。1975年，Ka等用cDNA/DNA液相分子杂交技术研究羊水成纤维细胞的a-珠蛋白基因，证明α-地中海贫血HH病患者的a-珠蛋白基因数目只有正常人的1/4，而巴氏胎儿水肿综合征胎儿完全无α-珠蛋白基因)，并于1976年正式应用该技术诊断胎儿α-地中海贫血。1976年，美籍华裔科学家简悦威等应用液相DNA分子杂交技术成功地在分子水平上诊断了镰状细胞贫血。这是临床分子诊断学发展的第一阶段，即通过核酸分子杂交技术对遗传性疾病进行分子诊断。1985年，美国PE-Cetu公司人类遗传研究室的凯利·穆利斯(KaryMulli)等发明了具有划时代意义的PCR技术，使人们梦寐以求的体外无限扩增核酸片段的愿望成为现实。PCR技术可在体外短时间内将1个或几个特异性DNA片段扩增到百万数量级，被誉为生命科学中的“革命性”技术。20世纪90年代后期建立了适合于临床疾病诊断的实时荧光定量PCR(real-timequatitativePCR,qPCR)技术，这是临床分子诊断学发展的第二阶段。PCR技术灵敏度高、操作便捷，但是通量不高。1991年，Affymetrix公司的Fodor博士组织半导体专家和分子生物学专家共同利用光蚀刻技术研制出首个以玻片为载体的微阵列，并在次年对通过原位合成制备的DNA芯片进行了首次报道8。这是世界上第1块基因芯片，标志着生物芯片正式成为可实际应用的分子生物学技术。生物芯片一般指高密度固定在介质表面的生物信息分子（如基因片段、蛋白质或多肽、组织细胞等）的微阵列，阵列中每个分子的序列及位置都是预先设定的已知点阵。生物芯片根据生物分子间相互作用的原理，将生物化学分析过程集成于芯片表面，从而实现对DNA、RNA、多肽、蛋白质以及其他生物成分准确、快速、高通量检测，这使临床分子诊断学的发展跨入第三阶段。l975年英国生物化学家弗雷德里克·桑格(FrederickSager).等发明的双脱氧链终止法(Sager法)和l977年美国生物化学家阿伦·马克萨姆(AllaMaxam)和沃尔特·吉尔伯特(WalterGilert)发明的化学降解法9.o开启了基因测序的征程，在此基础上发展起来的各种基因测序技术统称为第一代基因测序技术。随着人类基因组计划的完成，深度测序和重复测序等大规模基因组测序的需求催生了第二代基因测序技术，即0041绪论“下一代基因测序”或“高通量基因测序”，其可实现对几十万甚至几百万序列进行大规模平行检测，具有并行性高、操作简单、成本低等优势。因为第二代基因测序技术无法绕过PCR扩增环节，且读长很短，给后期的序列组装带来了巨大的压力，所以以单分子测序技术为基础的第三代基因测序技术应运而生。与前两代相比，第三代基因测序技术最大的特点是单分子测序，即在单个细胞、单分子水平上对基因组进行测序四，因其采用单分子读取技术，有着更快的数据读取速度和巨大的应用潜能，不再需要P℃R扩增步骤，进一步降低了测序的成本。基因测序作为直接获得核酸序列信息的唯一技术手段，是分子诊断技术的一个重要分支。第二代基因测序技术在无创产前检测(oivaivereataltetig,NIPT)、遗传性肿瘤筛查及肿瘤个体化用药指导等方面的应用则是临床分子诊断学发展的第四阶段。以上分子生物学技术各具特点，在发展的过程中不断改进，并结合发展，如今均在分子诊断的不同领域发挥着重要作用。核酸分子杂交技术发展最为迅猛的20年是20世纪60一80年代，由于当时尚无法对样本中靶基因进行人为扩增，人们只能通过已知基因序列的探针对靶序列进行捕获检测。该技术从1961年Hll等的工作开始，衍生出许多相关技术，其中最重要的是荧光原位杂交(fluorececeiituhyridizatio,FISH)技术。该技术可对异常基因进行定位分析，目前仍广泛应用于临床染色体异常的检测。PCR技术问世后，在研究和应用过程中不断得到发展和创新，衍生出的新形式最为丰富，如反转录PCR、多重PCR、巢式PCR、qPCR、数字PCR等多种PCR技术，并迅速渗透至分子生物学的各个领域，其中qPCR在临床上最为常用，而数字PCR的准确性较高。目前PCR广泛应用于感染性疾病、遗传性疾病、肿瘤的临床诊断中。虽然分子杂交、定量PCR等技术在近几年已得到长足的发展，但对基于特定基因序列检测的分子诊断，基因测序仍是技术上的“金标准”。基因测序可获得最微观且最海量的个人基因信息档案，揭秘个体基因密码，成为精准医学的核心支撑技术。生物芯片的诞生，以其高通量快速检测的特点打破了传统生物检测技术的瓶颈，得到了广泛的应用和长足的发展。利用生物芯片技术可自动、快速地检测出成千上万个基因的表达情况，通过对比健康DNA图谱和疾病DNA图谱得出病变DNA的信息，分析用药前后机体的不同组织、器官基因表达的差异，从而达到基因诊断、药物筛选、个体化治疗等目的，如聋哑基因的检查、结核分枝杆菌耐药基因的检测、肿瘤标志物的检测等。除此之外，流式细胞术、色谱质谱联用技术、生物传感器技术、太赫兹光谱技术、拉曼光谱技术等分子生物学技术也快速发展并逐渐推广开来。分子生物学技术的快速发展让精准分子诊断成为可能，在精准医学理念的引领下精准分子诊断得到快速发展，使人们从传统的宏观疾病诊断模式向微观分子诊断模式转变，并逐渐走向个体化精准医疗。临床精准分子诊断学的提出就是基于精准医学的要求，希望充分利用分子生物学技术手段实现临床疾病的精准预防、诊断、治疗和评估。005临床精准分子诊断学但现状是，仅2%~6.4%的癌症患者有靶向治疗药物针对的基因突变；估计仅有1.5%的复发和难治性实体癌患者能从精准癌症医学中获益。导致精准癌症医学治疗不够理想的原因包括现有的靶向治疗药物大多数只能部分阻断细胞增殖途径、同一患者的癌细胞具有异质性等21)。因此，精准分子诊断学的发展还任重而道远1.2临床精准分子诊断学与精准医疗临床精准分子诊断学是实现精准医疗的保障，目前广泛应用于疾病的预测预防、早期诊断和分型、个体化治疗以及预后评估等疾病发生与发展的各个环节中，使现代医疗模式不再束缚于疾病表象的分析，苦于无法透过现象看本质，而是可以直面疾病的本质，并从疾病本质出发对其进行有目的的干预或治疗，从而实现预防疾病发生、进行个体化治疗和疗效评估的精准分析和诊疗。1.2.1临床精准分子诊断学在疾病预测、预防中的应用临床精准分子诊断学对疾病的预测、预防常应用于遗传性疾病中。遗传性疾病是指由遗传物质发生改变引起的或者是由致病基因控制的疾病，常为先天性的，也可后天发病，具有终身性和亲代向后代遗传的特征，严重影响患者的生活质量。目前，能够分类的遗传性疾病已有数千种，在美国国家生物技术信息中心(NCBI)在线人类孟德尔遗传数据库(OlieMedeliaIheritaceiMa,OMM)中几乎囊括了所有目前已发现的遗传性疾病基因，这些伟大的发现为人类有效避免遗传性疾病带来的各种危害奠定了基础，也带来了希望。绝大多数遗传性疾病都无切实有效的治疗措施，对于重者在产前明确诊断后采取终止妊娠措施是唯一有效的处理方式，如先天性软骨发育不全、马方综合征；对于轻者可以对症治疗，提前干预，提高患儿生存质量和寿命，如对于苯丙酮尿症患儿，可通过基因筛查进行早期诊断，有效控制食物中苯丙氨酸的含量，在保证满足患儿生长发育的条件下减轻脑损害，有望使患儿智力和身体发育都恢复到接近正常水平。很多遗传性疾病在出生一定时间后才发病，有的要经过几年、十几年甚至几十年后才能出现明显症状。通过精准分子诊断技术从基因的角度筛查遗传性疾病，以尽早采取干预措施，改善患者生活质量，延长患者生命，减轻患者家庭经济和精神负担，甚至通过产前基因诊断的方式，避免严重遗传性疾病患儿的出生，并通过家系遗传性疾病基因的检查，指导优生优育。从这个角度来讲，临床精准分子诊断对遗传性疾病的预测、预防和产前筛查具有重要的意义。1.2.2临床精准分子诊断学在疾病早期诊断和分型中的应用临床精准分子诊断学在感染性疾病的早期诊断和分型中的应用较好地弥补了传统006···试读结束···...

2022-08-26 上海交通大学出版社网站 上海交通大学出版社有限公司

图书名称：《分子影像与精准诊断》【作者】汪联辉，宋春元，吴江编著【丛书名】精准医学出版工程【页数】307【出版社】上海：上海交通大学出版社,2020.01【ISBN号】978-7-313-20481-3【价格】168.00【分类】影像诊断【参考文献】汪联辉，宋春元，吴江编著.分子影像与精准诊断.上海：上海交通大学出版社,2020.01.图书封面：分子影像与精准诊断》内容提要：本书以作者所在团队近年的研究成果为基础，系统阐述了近年来发展迅速的磁共振、放射性核素、光学、超声、光声、多模态等分子影像原理与技术，讨论了分子影像在精准诊断方面的应用、发展趋势及其存在的挑战。《分子影像与精准诊断》内容试读分子影像与精准诊断概述分子影像(molecularimagig,MI)是分子医学的重要组成部分，在基础医学研究中占有十分重要的地位，也是基础研究成果转化到临床应用的重要桥梁。精准医学更新了传统医学模式的观念，代表着当今医学的发展方向。精准医学包含了精准诊断和精准治疗，而精准诊断是精准治疗的基础。本章对分子影像、精准医学及精准诊断进行简要介绍。1.1分子影像概述1.1.1分子影像的起源和发展历史分子影像最早起源于核医学，其历史可以追溯到核医学发展之初。核医学早在20世纪70年代初就开展了特异性的靶点成像。1974年，Goldeerg等)在种植GW-39肿瘤的仓鼠体内，利用放射性核素标记的IgG对肿瘤进行扫描定位。20世纪90年代中期，核医学研究人员利用分子生物学的研究成果，进一步拓展了分子成像的研究范围。1996年，Tjuvajev等使用放射性核素标记胸腺嘧啶核苷类似物进行单光子发射计算机断层显像监测HSV1-k基因在大鼠体内的表达。20世纪末，随着物理学、电子学、计算机科学的快速发展，影像学相关的成像设备和图像处理技术等也取得了长足的进步，这使得分子成像研究不仅仅局限在核医学，而是迅速拓展到磁共振、光学等其他影像学领域1.1.2分子影像学的定义1999年9月，美国哈佛大学的Weileder等影像学界权威在密西西比州召开国际影像学会议。与会专家达成共识，认为一门新的学科一分子影像学已经出现，这标志着分子影像学的诞生。2002年在美国波士顿召开的第一届世界分子影像学大会上，分子影像学的概念由Weileder正式提出，即应用影像学方法对活体状态下的生物过程001分子影像与精准诊断进行细胞和分子水平的定性、定量研究。Weileder同时提出了“分子影像四要素”：①具有高度特异性和亲和力的分子影像探针；②分子影像探针能克服生物屏障进入靶器官和细胞；③适度扩增（化学或生物）的方法；④敏感、快速、高清晰度的成像技术。2007年6月在华盛顿召开的美国核医学年会上，与会专家对分子影像学做了进一步定义，即分子影像学是在分子和细胞水平上对人或其他活体的生物学过程进行可视化、特征化的测量，在成像的同时进行实时定量研究。新的定义增加了对生物学过程的特征性描述，同时强调了实时成像，使分子影像的概念更加全面和准确。但定义的研究内容和研究范围仍然不够具体，对那些不具备“分子影像四要素”的成像技术是否属于分子影像依然存在争议。有学者认为，应将具备“分子影像四要素”的分子成像技术列为狭义的分子影像，将符合分子影像学新定义，但不具备“分子影像四要素”的分子成像技术列为广义的分子影像列1.1.3分子影像的特点20世纪生命科学的快速发展为分子影像的产生和形成奠定了基础，将医学影像学与现代分子生物学、生物化学等相互融合形成了分子影像学这一新兴交叉学科。分子影像是当今医学影像研究的热点，也代表着医学影像的未来和发展方向。传统影像主要提供解剖学方面的信息，只能显示疾病后期的形态学改变，而分子影像聚焦于疾病初始状态下的基因、分子、蛋白质等异常。也就是说，分子影像捕捉的是疾病发生、发展的本质变化，而不是疾病发展到后期所表现出来的组织、器官形态改变，因而，早期发现疾病是分子影像的一大特点。而且，分子影像是基于活体内与疾病发生、发展密切相关的标志物进行的成像，可根据标志物的特异性对疾病做出准确判断，因而利用分子影像诊断疾病更准确。此外，分子影像还能对同一活体进行实时、动态成像，监测疾病发展过程中基因、分子、蛋白质等发生的改变，并针对这些改变及时对疾病的治疗效果进行评估，因而利用分子影像监测疾病的发展和评价疗效具有精确、及时的特点。1.1.4分子影像探针分子影像探针与成像靶，点（如受体、酶、抗原、核酸等）的特异性结合是分子影像的重要环节之一，同时借助分子影像设备对决定疾病发展的关键靶点进行成像。根据分子影像设备的不同，分子影像探针分为放射性核素探针、磁共振(mageticreoace,.MR)探针、超声探针、光学探针、光声探针等。分子影像探针的研发是分子影像发展过程中的关键之一，包括靶点的筛选、靶分子的合成、靶分子的影像学标记和靶向亲和力检测等。靶点的选择一般针对决定疾病发展进程的某些关键分子。通过筛选与靶点特异性结合的靶分子，利用化学合成或生物合成的方法合成该靶分子，选择放射性核素、荧光等影像学标记物，应用放射化学技术或生物分子链接技术对靶分子进行影像学标0021分子影像与精准诊断概述记，利用靶分子具有在靶点特异性聚集的特征，通过分子影像设备对靶点进行成像（见图1-1)。探针合成后需对其靶向性、亲和力等进行验证，并研究其在体内的生物学分布特征和药物代谢动力学特征。分子影像探针的研发是推动分子影像学发展的最大动力，加快分子影像探针从基础实验研究向临床应用的转化是当前分子影像发展的重要任务。分子影像设备分子影像探针影像学标记物靶分子前形的啊MMMMM靶点通果调音面细胞图1-1分子影像探针构成及其成像原理1.1.5~分子影像成像技术目前，分子影像成像技术主要包括放射性核素显像(radiouclideimagig,RI,即核医学显像)、磁共振成像(mageticreoaceimagig,MRI)、超声成像(ultraoicimagig,UI)、光学成像(oticalimagig,OD、光声成像(hotoacouticimagig,PAI)以及多种影像结合的多模态成像。放射性核素显像是应用最早、最广泛的分子影像技术，也是目前临床应用最成熟的分子影像技术。放射性核素（核医学）分子影像主要包括单光子发射计算机断层显像(iglehotoemiiocomutedtomograhy,SPECT)和正电子发射断层显像(oitroemiiotomograhy,PET)。PET采用符合探测技术在体外探测18F、1C等正电子核素经湮没辐射产生的双向Y光子，经计算机等进一步处理获得活体器官的003分子影像与精准诊断断层图像，并可绝对定量评价体内的生物学改变。PET的空间分辨率和敏感性明显高于SPECT。PET代表着当今核医学分子影像的最高水平，具有更广阔的发展前景。此外，PET使用的许多正电子核素（如8F、1C、13N、5O等）是人体组成的固有元素，用这些核素标记生物活性分子不会改变标记分子的生物特征和功能，标记合成的分子探针更具有生理性，能更客观、更准确地显示人体的生物学信息。因此，PET分子影像技术在分子影像学中具有极其重要的地位。总的来说，放射性核素分子影像具有敏感性高、可定量分析等优点，但也存在空间分辨率不够高、假阳性率高、解剖定位准确性差等不足MRI无射线辐射，空间分辨率高，可多序列、多参数成像。MR分子影像利用MR成像技术并借助磁共振对比剂的生化特征直接或间接显示生物体内靶点的情况。此外，弥散成像、灌注成像、功能成像、波谱成像等均能显示活体状态分子水平的微观运动情况，也属于广义的分子影像。弥散成像着重反映水分子的扩散运动，通过设定不同的值改变水分子扩散运动的自由度，从而显示组织间水分子扩散程度的差异。灌注成像分析血流从动脉进入毛细血管网然后汇入静脉这一过程，通过反映组织的血流动力学评估组织的活力和功能。功能成像是基于氧合血红蛋白和去氧血红蛋白的比例发生改变导致磁化率改变而进行的成像，已广泛应用于中枢神经系统。波谱成像是基于组织细胞发生病变时，其本身及其周围会出现细胞代谢变化，磁共振波谱成像可监测细胞的这些改变。UI在临床上的应用非常广泛，主要利用超声波的物理特性和器官组织声学性质的差异进行成像。超声分子影像利用超声造影剂与靶，点结合，显示靶点在组织、细胞及分子水平的变化，从而评价正常及病变组织。超声造影剂是超声分子影像发展的重要标志。超声分子影像在成像的同时还可以进行靶向治疗，通过靶向超声微泡携带药物分子，注入血管后与肿瘤等病变的靶点结合，气泡破裂后将药物分子释放，从而实现定点给药。超声分子影像具有操作简单、使用灵活、分辨率较高等优点，但也存在解剖结构分辨差、主观依赖性强等缺点。OI包括荧光成像、生物发光成像、共聚焦成像、相干光学成像、扩散光学成像等，其中荧光成像、生物发光成像应用较多。OI设备简单，成像时间短，而且无射线辐射，敏感性高，价格低，可连续、实时成像，是最早应用于分子生物学研究的成像方法。但OI的穿透力有限，仅达数毫米到数厘米，这是OI在临床研究中应用的最大障碍，目前OI多用于小动物模型研究。PAI是近年来迅速发展的新型分子影像技术，它结合了UI的高空间分辨率和OI的高对比度，可获得反映组织功能和分子信息的高特异性影像。PAI既可依赖组织固有对比（如黑色素、脂肪、血红蛋白等内源性生色团）进行成像，也可利用靶向对比剂增强成像效果。与UI相比，PAI可区分声阻抗相同但光吸收不同的靶标进行功能成像；0041分子影像与精准诊断概述与OI相比，PAI探测的超声信号组织散射较少，可穿透更深的组织。但是，PAI目前仍主要应用于基础实验研究，与SPECT、PET、MRI等相比，PAI不便进行全身成像及深部组织成像，相应的成像理论、扫描条件、数据处理等还需进一步完善和发展。每种成像模式都存在各自的优势和不足，如SPECT、PET敏感性高，但空间分辨率低、解剖定位准确性差；MRI空间分辨率高，但敏感性偏低：UI简便、灵活，但解剖分辨差、过于依赖主观；OI敏感性高、价格低，但穿透力差。将两种或多种成像模式结合的多模态影像能相互补充，克服单一影像模式的不足，充分发挥各自的优势。PAI在一定程度上也是一种多模态影像，它结合了UI和OI的优势。目前，已在临床应用的PETCT(计算机断层扫描，comutedtomograhy,CT)、PET/MRI、SPECT/CT更是多模态影像的典范，如PET/CT的CT部分，不仅能为PET图像衰减校正，还能为PET图像提供高清晰度的解剖定位图像；PET/MRI同时结合了两种分子成像技术，为分子影像的发展提供了更多可能。此外，基于各种分子探针研发的多模态影像如OI/MRI、PAI/MRI、OI/MRI/PET等也已经有陆续报道，多模态成像必然成为分子影像的发展趋势[610。1.2精准医学概述1.2.1精准医学的起源20l1年，美国基因组学家MayardV.Olo在其参与起草的美国国家智库报告《走向精准医学》中正式提出“精准医学”这个名词，即通过遗传关联研究和临床医学紧密接轨，实现人类疾病的精确治疗和有效预警。2012年，Mirezami等在《新英格兰医学杂志》(TheNe心EgladJouralofMedicie)发表文章指出，精准医学就是在合适的时间以合适的剂量给予患者合适的治疗，且确保疗效最好、后遗症最小。美国国立卫生研究院将精准医学定义为一种建立在了解个体基因、环境和生活方式基础上的疾病治疗和预防新方法。2015年1月20日，时任美国总统奥巴马(Oama)在国情咨文演讲中提及“精准医学计划”，他指出这一计划能让每个人都获得自己的基因信息，将使人类更加接近治愈癌症、糖尿病等疾病，“精准医学计划”能更好地守护人类的健康。自此，精准医学的概念受到全世界广泛关注1.12]。1.2.2美国精准医学计划的内容和目标美国精准医学计划的提出主要基于人类基因组测序已经完成、生物分析技术取得长足进步以及大数据应用。该计划大体包括5个方面的内容：①启动百万人基因组计划，重点在于建立一个队列，探索基因、环境和生活方式三者之间的相互作用关系；②寻找引发癌症的遗传因素；③建立评估基因检测的新方法；④制定一系列的相关标准和005分子影像与精准诊断政策，包括伦理学问题；⑤促进政府和市场企业之间的合作。该计划的短期目标是癌症治疗。癌症与基因组破坏累积密切相关。每一种肿瘤都可能有着自身的遗传特点，肿瘤的遗传机制决定了肿瘤的诊断、治疗及相应的疗效评估，针对特异性分子的靶向治疗有些已经取得了很好的疗效。通过分析更多肿瘤基因组可以发现分子诊断新工具，而开发新的治疗需要对临床研究进行新的设计，同时还需要建立数据库平台存储和分享肿瘤的分子和医学数据。美国精准医学计划的长期目标是通过综合分析包括基因组学、分子学、细胞学、临床、行为和环境等在内的多重生物医学信息，开发创新性的诊断和治疗方法，为精准医学奠定科学基础。为此，该计划拟建立一个包括100多万名志愿者的研究队列，在知情同意下采集志愿者的遗传、生物标本、饮食习惯、环境、生活方式、行为学等信息，在保护志愿者隐私的前提下集中全世界的顶尖人才对这些队列数据进行研究，揭示疾病的机制，评估其风险，建立最佳的诊断和治疗方法（见图1-2）-基因构成（遗传因素）信息学独特的病史→患者卫生系统←一诊断个暴露（环境因素】针对人群健康的系统方法人群筛查和预防指南基于个体患者特定风险的特异性诊断实验基于卫生系统的决策支持基于精准诊断的特异性干预措施采用临床研究获得最佳实践为个体患者和人群提供最佳医疗服务图1-2精准医学实施路径(图片修改自参考文献[14们】1.2.3精准医学和传统医疗精准医学也称为精准医疗、精准诊疗，是基于大量患者和健康人群的基因组信息，通过对比分析找到特定疾病的突变位点，针对突变位点提供精准的靶向治疗，并为健康人群提供风险评估和预测。特定疾病的突变位点也是对该疾病进行重新分类的主要依据。同样，在疾病的诊断方面也借助于特异性的分子标志物对疾病进行早期精准诊断。传统医疗主要基于患者的临床症状、体征、实验室检查、传统影像学检查等进行疾病的诊断和分类，治疗往往也是不依赖于个体的“标准化”、“格式化”与“统一化”2006···试读结束···...

2022-08-26 epub百度百科 epub 书

如何获得：1、打开微博APP-gt我的-gt右上角-gt扫码进入-gt发三个视频带话题#SrigDayQuadg#2、放上符号#-gt然后去留言开三遍红包-gt去微博钱包-gt余额-gt手动提现PS：好像只有活跃账号才能中奖，一天可以抽3次请小斌喝可乐支付宝奖励lt/gt微信打赏lt/gt...

2022-05-19 gta怎么喝可乐 gta5喝可乐

支付宝搜索“支付红包”-gt进来后获得第一个红包（有的不换号看）-gt红包线上线下通用，无门槛-gt有效期3天请小斌喝可乐支付宝奖励lt/gt微信打赏lt/gt...

2022-05-19 GT红包怎么提现 gt红包加密a5线上怎么打字