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图书名称：《医疗机构制剂研发与审评概要》

【丛书名】实用药品检查与审评及监测丛书

【页 数】 297

【出版社】 长沙：湖南科学技术出版社 , 2019.09

【ISBN号】978-7-5710-0321-0

【分 类】医药卫生组织机构-制剂-药品管理

【参考文献】 医疗机构制剂研发与审评概要. 长沙：湖南科学技术出版社, 2019.09.

图书目录：

《医疗机构制剂研发与审评概要》内容提要：

本书以医疗机构制剂全生命周期为主线，按照《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）（局令第20号）、总局关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告（2018年第19号）等法律法规的要求，主要涉及临床处方的演变，医疗机构制剂的开发、注册与备案管理、上市后的评价及监管等内容，供读者掌握医疗机构制剂的特点及工作内容，掌握制剂开发、配制的一般方法，加深对该项工作的认识，培养相关人员的职业技能。从而达到指导医疗机构开发出制剂，规范制剂的配制管理，为监管服务，更好的为广大人民群众服务的目的。

《医疗机构制剂研发与审评概要》内容试读

绪论

绪

论

医疗机构制剂是指医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制、自用的固定处方制剂。医疗机构制剂应当是市场上没有供应的品种，是药品市场供应的一个补充。由于贴近临床，具有能够及时满足临床医生对病人进行个体化用药和科研观察等优势。

医疗机构制剂具有悠久的历史，为我国的健康事业做出过重大贡献，虽然随着制药工业的发展，医疗机构制剂的作用逐步减弱，但制药工业的市场化供应并不能完全满足所有病人个体化需求，也不能做到紧急制备药物以保证临床使用，如突发传染病、罕见病等。医疗机构制剂将在今后很长一段时间内继续发挥作用，了解医疗机构制剂的发展历史、现状、存在问题和前景，有利于医疗机构制剂健康发展。

一、医疗机构制剂的发展历史

(一)医疗机构制剂的雏形

医药发展和我国古代农业、畜牧业发展密不可分，如《礼纬·含文嘉》：“燧人氏始钻木取火，炮生而熟，令人无腹疾。”随着烹调技术的逐步改进，酒、醋的发现，催生了早期药物加工技术，出现炮炙、配伍和汤剂、酒剂等。在我国古代医药不分离，形成了“前店行医、后店制药”模式，并且代代传承，这种行医兼制药的模式可以算是我国医疗机构制剂的雏形。

(二)西医传入及对中国医疗机构制剂的影响

随着我国同西方各国交流的加强，19世纪西医开始通过开办医院传入我国，如东印度公司的医生郭雷枢、李文斯敦等在广州、澳门创办西医院，美国传教士嘉约翰创办文州眼科医院。这些医院可以照方调配一些简单的医院制剂。辛亥革命后，受西方医药的影响，中国开办了一些西医医院，医院药学也有了较大发展，有些医院建立了制剂室，可制备一些简单的制剂供临床使用，如合剂、酊剂、膏剂。

(三)中华人民共和国成立后医疗机构制剂的发展

我国医疗机构制剂的定位与发展，基本可分为3个阶段：第一阶段“萌芽发展阶段”。在中华人民共和国成立初期，百业待兴，人口数量逐渐增加，人民群众用药需求不断增长，在当时国际环境下，我们无法获得国际上先进的药品，我国制药工业也落后，药品生产和市场供应满足不了临床需要，发展医疗机构制剂无疑是一项利国利民的举措。20世纪50年代大部分医疗机构是以普通制剂为主；60年代，有部分医疗机构开始配置输液制剂和中药传统制剂；80年代初，随着《中华人民共和国药品管理法》(以下简称《药品管理法》)的颁布，医疗机构制剂拥有了合法的身份，但相关法律、法规涉及医疗机构制剂的内容很少。第二阶段“高速发展阶段”。20世纪90年代，伴随着我国改革开放的不断深入，我国医药事业得到了快速发展，制剂室的管理、设施设备水平也有了很大的提高，各级医疗机构加大了制剂品种、剂型的开发力度，医疗机构制剂品种范围更为丰富，对新医疗机构制剂的申报要求更加规范、科学。由于医院把制剂收入作为经济收入的主要来源之一，因此，也存在着很多不合理现象，例如，制剂品种与药厂制剂重复，特色制剂很少；生产条件、生产环境不能适应国家要求标准，设备陈旧；制剂包装粗糙；医院制剂使用期限不明；制剂人员专业水平有限；医院制剂管理不完善等。第三阶段“规范发展阶段”。为了重新认识医疗机构制剂，解决制剂定位问题，国家修订了《中华人民共和国药品管理法》，并同时出台了一系列医疗机构制剂相关法规文件。

《医疗机构制剂配制质量管理规范》（试行）（局令第27号）于2001年3月13日起施行。该规范对影响制剂配制质量的各种因素作了一系列基本规定。它是制剂配制和质量管理的基本准则，体现了对制

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剂配制全过程的控制。

《医疗机构制剂配制监督管理办法》（试行）（局令第18号）于2005年6月1日起施行。当时随着该办法的施行，一些长期困扰监管部门和医疗机构的问题，如医疗机构新建制剂室的许可、制剂许可证的管理、委托配制的管理等得以解决，使医疗机构制剂配制的监督管理有章可循。

《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）（局令第20号）于2005年8月1日起施行。该办法的实施，对整顿全国医疗机构制剂注册秩序、规范制剂注册行为、统一制剂审评原则起到了积极作用。

《国务院关于扶持和促进中医药事业发展的若干意见》（国发〔2009〕22号）中指出，要“鼓励和支持医疗机构研制和应用特色中药制剂”。2009年原卫生部、国家中医药管理局、原国家食品药品监督管理局三部委联合下发的《关于印发加强医疗机构中药制剂管理意见的通知》要求“结合本地实际制定实施细则，突出继承传统，体现中医药理论特色，发挥中医药临床治疗优势，为中药新药的研制奠定基础”，同时也细化了具有5年（以上）用药历史的中药制剂申报要求。

据此，大部分医院投入了较多的资金，按照自身临床特色及发展水平，相应地规划和调整各自的品种、人员、制药设备、房屋扩建等工作，完成了“高速发展型”向“规范发展型”转变。由于法律法规要求越来越严，配制门槛大幅提高，经费投人加大，经济效益并不明显，导致医疗机构制剂室数量与规模呈逐年递减的趋势。根据国家食品药品监督管理局信息中心提供的数据显示，2015年全国有制剂室的医疗机构只有1702家，主要为三甲以上公立医院。湖南省2005年、2010年、2015年分别有237家、154家、84家医疗机构制剂室，全国其他省份的情况大致相同，如江苏省从2005年296家减到113家，广东省从2005年的321家减少到98家。

2016年12月25日，《中华人民共和国中医药法》（以下简称《中医药法》）经第十二届全国人大常委会第十五次会议表决通过，并于2017年7月1日正式实施。《中医药法》是我国中医药领域首部基础性、纲领性的法律，首次从法律层面上明确了中医药的重要地位、发展方针和扶持措施，为中医药事业发展提供了切实的法律保障。《中医药法》第32条规定了仅应用传统工艺配制的中药制剂品种备案制，医疗机构使用传统工艺配制的中药制剂与使用现代工艺配置的制剂相比，风险相对较低，可以根据风险分级管理的原则，对这类制剂实施备案管理。改为备案制后，从程序上将更加快捷、方便，成本降低，将大大提高医疗机构配制中药制剂的积极性，推动医疗机构中药制剂尤其是经方制剂得到更加广泛的应用。

进人新时代后，医疗机构制剂的发展理念必须从“规范发展型”向“理性发展型”（技术研究型）》即第四阶段转变，制剂的生产研发必须从“劳力密集型”向“智能创新型”转变。通过建立传统中药制剂备案的质量体系，使机构的人员专业素质、业务水平与研发能力提高，充分利用医院密切结合临床的优势，使医疗机构制剂不断向安全、有效、质量可控的方向发展。

(四)医疗机构制剂的现状

自2001年《药品管理法》《医疗机构制剂配制质量管理规范》和2005年《医疗机构制剂配制监督管理办法》《医疗机构制剂注册管理办法》等法律规章颁布之后，虽然原国家食品药品监督管理局对有关医疗机构制剂问题作了进一步明确，发布了一系列规范性文件，但医疗机构制剂仍然存在一些问题。

1.制剂室硬件条件差，法律法规意识不到位随着《医疗机构制剂配制质量管理规范》(GPP)、

《药品生产质量管理规范》(GMP)等一系列法律法规及规范性文件的实施，国家对医疗机构制剂室的

要求越来越严格。从总体来看，医疗机构制剂室多数达不到GPP的规范要求，具体有以下几个方面：

一是制剂室的总体设计不尽合理。多数医疗机构的制剂室是利用旧房改造而成，面积达不到GPP的要

求，与所配制剂的数量和品种也不相适应；二是制剂室的设备落后、陈旧。由于医疗机构制剂仅用于本医院临床使用，以溶液剂等普通而且容易生产的制剂为主，产量小，而适应其生产的自动化设备较少；

三是各家医院制剂室对洁净区的人员控制不严格，洁净室的辅助房间也普遍缺乏，另外洁净服的设计也不合理，没有按照规定将工作服、无菌工作服和洁净工作服进行区分，容易造成对制剂的交叉污染。

2.医疗机构制剂经济效益差目前的制剂普遍实行“保本微利”的定价原则，价格普遍较低。但

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不能准确反映医疗机构制剂的劳动消耗，使资源不能得到合理有效的配置。医疗机构制剂虽然规模小，但原材料成本和劳动力成本并不低。另外，伴随着一系列法律法规的出台，国家对医疗机构制剂的质量控制要求也越来越高，使得医疗机构制剂在质量提升的同时检验成本也随之急剧上升。由于医疗机构制剂只能应用于本院，针对性强、需求量小，导致生产批次少、产量低，设备闲置，这些原因造成了医疗机构制剂经济效益低下。

3.医疗机构制剂创新能力不足目前，医疗机构的制剂品种相互重复的现象比较普遍，大多是品种简单、易于生产、不需要太多技术含量的普通制剂。从事普通制剂生产人员的数量相对较少，经常是在几名药学人员的指导下，由一些非专业工人或实习生来生产加工，另外，制剂室普遍缺乏专门从事制剂生产和研发工作的专业技术人员，有的制剂室只有一名甚至没有高学历的专业药学人员，科研开发能力明显不足。

4,医疗机构制剂的质控方法简单医疗机构制剂质量标准往往较为简单。大部分只有鉴别反应和简单的含量限度标准，有的中药制剂只是在按照临床的经验处方配置，基本没有标准的含量测定方法也没有药品微生物限度检查。很多制剂室没有制定生产标准或者制剂在生产的过程中不按生产标准进行配制；原料进货后，陈旧的仪器设备也不能对原辅料实现全检，这些问题都导致制剂不合格的现象时有发生。因此，对制剂的质量缺乏适时有效的监控。

二、医疗机构制剂的必要性

(一)满足临床治疗的需要

医疗机构制剂是医生、药师们长期临床经验的结晶，经过了漫长的临床试验，具有安全有效、廉价方便、适应性强、灵活性大等特点，能满足不同患者的用药需求。我国传统的中医中药中的一些保密方、经验方等，具有显著的治疗效果，拥有一大批使用者，而开发新药需要繁琐的手续和过程，因此，医生、药师们希望能作为医院制剂长期应用于临床。

随着制药工业的快速发展和医药改革的深入，制药企业不愿意生产一些性质不稳定、效期短的药品品种和一些销量少、利润低的品种，这种供需矛盾需要通过医疗机构制剂来满足临床医疗的需要。

(二)满足科研需求

医疗机构制剂室是本单位医药技术人员进行科研转化的重要场所。在我国，由制药厂研发一个I类

新药需要耗时10年，消耗费用上亿元；研发一个Ⅱ类新药需要耗时5年，花费上千万元。而医疗机构制剂能为新药的研发提供较好的物质基础，缩短研发周期，减少研发费用。医疗机构制剂室不仅有利于药学专业人员开发和研究新制剂、新剂型，也为医疗机构节省了研发成本。

(三)医院药学教学工作的需要

医疗机构制剂是医院药学的重要组成部分，也是医学院校学生实习和锻炼的场所。医疗机构制剂配制品种多、规格特殊，为学生了解、学习制剂配制和制剂质量检验工作提供了方便，使学生能快速掌握多种制药技巧，尽快为社会服务。

(四)具有良好的社会效益

医疗机构制剂具有治疗效果好而且价格相对较低的特点，能够满足患者个性化治疗的需求。一些廉价且高效的医疗机构制剂既能治疗疾病，又能减轻广大患者的医药负担，具有较好的社会效益。

(五)中药制剂的特殊意义

中药制剂是我国的一块瑰宝，发展中药制剂可以使中医名方、验方得到更好的应用，是对中医药文化的继承、创新，具有特殊意义。

1,医院中药制剂对中医药的继承创新作用医院中药制剂一般是以本单位临床的有效验方和科研成果处方作为制剂处方的主要来源，或是按照中医理论和现代制剂技术，发掘有一定临床基础和科研价值的名方、验方，研制开发成的新制剂，其“君臣佐使”“理法方药”“辨证施治”明确。这些中药制剂

一方面发挥着其独特的临床治疗优势；另一方面也为保留、传承与推广使用、验证民间验方、古方、专

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家经验方提供一个平台，使中医药文化能够通过这种形式传承、发扬光大。从本质上来讲，医院中药制剂是吸取了中医药宝库中的精华，遵循中医药理论体系，保持和发扬中医特色，对于中医药学的发展、继承和创新发挥了重要作用。

2.医院中药制剂有助于开发研制新药医院中药制剂是来源于临床医疗，并经过反复辨证论治进行总结归纳后形成的制剂并被证明是安全、有效的药物。将系统收集和获得临床的第一手资料，通过药理试验，并应用现代制剂技术，进行剂型合理性和制备工艺的研究，建立有效的质控标准，在此基础上进一步开发研制新药，将可缩短研究周期，减少研发风险。

实践证明，医院中药制剂是我国新药开发的重要源泉，如复方丹参滴丸、康莱特注射液（薏苡仁油)、三九胃泰颗粒、速效救心丸、双黄连粉针剂及口服液等，都是来源于医院制剂。这说明从医院中药制剂中进行新药开发是可行的。

3.医院中药制剂有助于中医院实施“三名战略”在竞争激烈的市场经济中，医院除了具备一流的医疗人才、先进的诊疗设施、优质的服务外，更应该突出自己的特色，重点发展自己的专科和专科特色制剂，以带动医院全面的发展和进步。传统汤药由于存在调剂、煎药、储存、携带、服用等诸多不便，其应用正受到越来越大的冲击，以至中医特色和优势难以很好发挥。医院制剂是建立在临床实践基础上，是根据一些名医在长期的临床实践中凝炼成的特色方药研制成的特色制剂，这些制剂可以为患者提供不同于其他科室、其他医院的特殊而有效的治疗手段，针对性强，有很好的疗效，可以充分反映一个医院的医疗特色，能成为吸引患者、树立品牌、办成特色医院的有力武器。因此，名科、名院必须具有一批名医和特色突出、疗效突出的名中药制剂来支撑，特色突出、疗效突出的医院中药制剂是实施“三名战略”的重要基础，有助于“名医”“名方”“名药”“三名战略”发展。

三、医疗机构制剂的前景

为了更好地服务于患者，满足临床需求，填补工业药品供应的空白，医疗机构制剂将长期存在。但

必须加强软硬件建设，提高从业人员素质，严格执行GMP、GPP,依照《药品管理法》开展工作。

医疗机构应开发科技含量高、效益好的特色制剂（如中药制剂）和市场没有供应的制剂，并尽快将有潜力的医院制剂开发成新药，以形成新的利益增长点，获得较好的经济效益和社会效益。中医中药是祖国的传统医药瑰宝，深受广大医患人员的欢迎。我国有丰富的中药资源，中药新制剂开发也是一个值得研究的课题。

医疗机构制剂的有关人员应学会主动出击，平时注重为临床医师提供丰富多彩的医药信息资源，帮助他们结合临床实际确定研究项目。在实践中应充分运用现代药剂学新理论、新技术、新科技，开发新制剂、新剂型以满足临床科研需要。通过对近年来医疗机构制剂的审评发现，注册申请人对医疗机构制剂开发理解不到位，或产生误解，具有很大的研发风险。在2005年《医疗机构制剂注册管理办法（试行)》实施后，各省相继出台了《医疗机构制剂注册管理办法实施细则》，有部分省份如安徽省、贵州省、湖南省等出台了医疗机构制剂技术审评要点或技术研究指导原则。但对医院制剂在制备工艺、质量标准、稳定性、药效学和临床试验等方面的研究，各省要求还是存在一定差异，因此，本书从工作实际出发，探讨医疗机构制剂的研究与质量控制的方法，为广大医疗机构制剂工作者提供思路。

第一章选题与评价

第一章选题与评价

一个有效的临床处方是否适合开发成医疗机构制剂，选题与立题至关重要。医疗机构药学部门应联合临床医师仔细讨论，必须遵循选题科学性、创新性、可行性和效益性的原则，从临床处方、地方多发病、新辅料、新剂型等多方面进行合理的选题，同时要采用恰当的评价方法使新制剂工艺简单合理，质量可控。

第一节选题的原则

医疗机构制剂研究的主要目的是促进诊治疾病手段和医药学科发展，故选题必须坚持科学性、创新性、可行性和效益性。

一、科学性

医疗机构制剂是本医疗机构用于预防、治疗疾病，并规定有适应证、用法和用量的物质，选题必须要有科学依据。制剂的研究首先应考虑医药理论的科学性，同时还应考虑组方、剂型和工艺、质量标准以及药效、临床研究等整个研制过程的科学性。

(一)以临床应用为导向

医疗机构制剂来源于临床，在以医疗理论组方的时候，还应结合现代药理研究结果。中药制剂可以以中医药理论为指导，确认有效成分或组分，可与现代医学的病或症相对照，并结合基础医学试验的方法开展确证研究。

(二)制备工艺研究

选择适宜的剂型和合理的制备工艺是医院制剂研制的主体，是保证临床处方发挥应有疗效的关键。医院制剂的剂型既要适应药物的性质，又要满足临床用药需求，还应考虑本医疗机构制剂生产的条件。在设计和研究医院制剂的制备工艺时，既要根据药物性质和有效成分（或主要成分）的理化性质，又要尊重临床用人经验和传统工艺，制定科学、合理的制备工艺，研制出安全、有效的医疗制剂。

(三)质量控制研究

医院制剂质量控制研究是为了保证制剂内在质量匀一、疗效稳定，同时也可检验制备工艺是否合理、配制过程是否符合要求，成品是否达到预期质量的真实反映。医院制剂成分复杂，在立题时，需要重点关注是否可以制定处方中主要药味有效成分的定性或定量检测方法，有毒成分的限量是否可控。由于医院制剂生产工艺相对简单，成品质量标准较低，因此，医院制剂质量控制应在原料药、半成品和成品3个环节进行，特别是原料的质量控制，才能保证临床安全有效。

二、创新性

随着我国社会经济的发展和医疗卫生的进步，我国人口的疾病谱已发生变化。现代多学科交叉配合手段也使医药基础研究得到了快速的发展，在药物作用机制、方剂配伍规律、药效物质基础、药性理论、证候理论以及新型给药系统的设计和评价等方面出现了非常多的成果。医疗机构在进行制剂研发时需与时俱进，考虑选题的创新性。制剂创新有4个方向可以考虑：①新物质，包括新地方药材、新化合物和新有效部位。②新用途，一个已知化合物或已知提取物，发现其新的药用价值，将其开发成为新制

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剂，如3-受体阻断药盐酸普萘洛尔一般是用来治疗高血压、心绞痛、心律失常、心肌梗死、肥厚型心肌病、嗜铬细胞瘤等疾病，但现代科学研究发现盐酸普萘洛尔可以治疗婴幼儿血管瘤，因此，该新用途可以考虑进行开发。另盐酸普萘洛尔口服有可能发生低血压，心动过缓，胃肠道不适等不良反应，因此，也必须考虑剂型创新。③新剂型、新包装、新的提取方法、新质量控制技术的应用有利于提升医疗机构制剂的质量，改善医疗机构制剂在患者中的认知，便于患者接受认同医疗机构制剂。如单剂量包装、一步制粒方法、指纹图谱等。④名优中成药的二次开发，也是很好的创新。可以选择疗效确切的名优中成药进行深入研究，阐明作用机制和其有效成分或部位，将其研制成为新制剂。

三、可行性

在制剂开发选题时，应充分了解本医疗机构的实际情况，考虑可行性。根据经验，以下几点供参考：①高水平药学人员配备情况。有一定经验的药学人才对开展制剂注册、质量标准制定和新药研发尤为重要，这些人员缺乏会限制医疗机构制剂的开发。②制剂室仪器设备情况。部分医院制剂室生产条件硬件设施等相对落后，而很多制剂现已采用新技术、新工艺等，对生产环境设备的要求高，医院自身的硬件难以承担，也限制了医院制剂的发展。③原辅料市场情况。原辅料的供应情况在一定程度上影响了医院制剂的发展，尤其是化药制剂，医疗机构生产批量小、效期短，而现有的原辅料包装规格都较大，医疗机构在采购时会出现实际使用情况与采购量之间差异非常大的情况，而且很多原辅料价格上涨迅猛，医院制剂使用量少，生产成本远高于其带来的自身效益，故对制剂研发选题的可行性进行分析时，这些情况都需要考虑。④生产工艺和质量标准的可行性。生产工艺和质量标准将一直伴随着制剂，一个无法工业化或高成本的生产工艺将使新制剂无法投产，一个难以重复的质量标准将无法控制药品的质量，立项时应充分论证生产工艺和质量控制的可行性。

另外，还需考虑候选药物作用的选择性和作用强度，作用的有效时间，稳定性，剂型，不良反应的性质和程度，市场需求等。

制剂开发选题是个较复杂的工作，医疗机构也可根据自身情况，将相关研究委托第三方完成，但要考虑委托机构的科研能力和研究的时效性等多方面因素。

四、效益性

科研选题的投入与预期成果是否能相当，对于新的医疗机构制剂的开发而言，评价的核心就是临床价值，同时也是它的社会效益和经济效益。医疗机构制剂作为商品，在开发过程中就要将其功能性与经济性同时做考虑，不同规模的研究主体可能侧重点有所不同，选题时应充分利用自身的条件，如人员组成情况、医院规模、所在地区的疾病情况等，因势利导，以便完成成本低、疗效好、获益高的制剂开发。

第二节选题的方法

医疗机构制剂来源于临床，在借鉴或综合前人或前期发明创造的过程中，确定研究方向和内容，也要进行调查分析，从而筛选出研究课题。

医院制剂的生产与发展面临着严峻的挑战，开发医院制剂应瞄准具有较好的社会效益和经济效益、疗效确切且副作用小、临床需要的验方和名方，积极采用合理的工艺、新技术、新辅料，并制定完善的质量标准。

一、临床处方

(一)传统名方

源于传统知识与临床实践，是医疗机构中药制剂研发的优势与特点，经典名方作为传统知识与临床

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